肾病综合征合并肺奴卡菌病

作者：杨群，张惠兰，赵建平

一般情况

患者男性，46岁，因“咳嗽1个月，发热3 d”于2016年12月8日入院。

现病史

图2  2016年11月29日胸部CT

注：双肺多发斑片状高密度影，与前片比较，病变无明显变化。

图3  2016年12月7日胸部CT

注：两肺感染范围较2016年11月29日减少右上肺及左上肺舌段见团片影，右上肺约64 mm×52 mm，考虑右上肺脓肿形成。

既往史及其他

• 血常规WBC 8.95×109/L，Neu% 90.1%，Lym% 7.4%，Mon% 2.3%，Hb 116 g/L，PLT 266×109/L。
• 肝功能：ALT 79 U/L，AST 21 U/L，总蛋白57.2 g/L，白蛋白30.1 g/L。
• 血脂全套：总胆固醇6.22 mmo/L，甘油三酯4.09 mmol/L，低密度脂蛋白3.76 mmol/L。
• 肾功能：尿素氮5.75 mmol/L，肌酐45 μmol/L，尿酸165.4 μmol/L，碳酸氢根23.4 mmol/L。
• 尿常规：白细胞（±），尿蛋白（++），尿葡萄糖（+++）。
• 血糖23.09 mmo/L，糖化血红蛋白8.4%。
• 超敏C反应蛋白88.8 mg/L。降钙素原<0.05 pg/L。血沉93 mm/h。
• HBV、HCV及HIV抗体阴性。T-spot无反应性。军团菌抗体、支原体抗体、衣原体抗体、立克次体抗体、腺病毒、呼吸道合胞病毒、流感病毒、副流感病毒均为阴性。
• 抗EBV-IgM阴性，抗CMV-IgG 23.60 S/CO（阳性），抗CMV-IgM抗体0.07 S/CO（阴性）。
• 类风湿因子弱阳性，风湿全套、CCP、AKA、ANCA抗GBM抗体等均阴性。
• 心脏彩超提示心包少量积液。
• 腹部彩超提示：马蹄肾，血吸虫病肝，肝内血管瘤。

• 痰涂片找到革兰阳性球菌，痰涂片找真菌和抗酸染色均阴性。

于右前胸壁行CT引导下经皮肺穿刺活检，病理结果提示镜下肺泡上皮分化成熟，腔内可见炎性渗出物，间质内急性炎性细胞浸润，对肺穿组织标本进行改良抗酸染色检查可见抗酸染色阳性的菌体（图5）。

进一步肺穿刺组织、纤维支气管镜冲洗液及入院送检痰培养结果回报提示奴卡菌（++）。血培养阴性。停用莫西沙星及伏立康唑，改为复方磺胺甲噁唑1.92 g tid口服，美罗培南1 g tid静脉滴注，将甲泼尼龙改为20 mg q12h静脉滴注控制肾脏疾病情，加用抗凝（低分子肝素40 mg bid皮下注射）、增加免疫力（白蛋白10 g qd，静脉滴注，丙种球蛋白2.5 g qd静脉滴注）治疗。

4 d后药物敏感试验报告提示该患者奴卡菌对复方磺胺甲噁唑及利奈唑胺敏感而对美罗培南存在耐药情况，遂将美罗培南改为利奈唑胺（0.6 g bid口服）。

3 d后患者体温恢复正常，咳嗽、咳痰症状逐渐好转。入院后第一次（12月15日）胸部CT提示：两肺多发斑片影、小结节影、结片影及空洞影，考虑感染性病变（图6）；头颅CT无奴卡菌感染征象。

图6  2016年12月15日胸部CT

注：两肺斑片影、小结节影、结片影及空洞影，较大病灶位于右肺上叶，呈团片影，其内呈蜂窝状改变。

2017年1月2日复查胸部CT提示两肺病变范围较前有所吸收（图7），继续予以复方磺胺甲噁唑、利奈唑胺治疗，泼尼松进一步减量至15 mg qd口服，增强免疫力，控制血糖及营养支持等治疗。1月17日再次复查胸部CT提示双肺病变吸收好转（图8），1月26日出院后继续抗感染治疗。

出院诊断：肺奴卡菌病，原发性肾病综合征，类固醇性糖尿病，高脂血症。

图8  2017年1月16日胸部 CT

注：两肺斑片影、小结节影、结片影及空洞影，与前片（2016年12月15日）比较，病灶范围吸收好转。

奴卡菌为革兰阳性需氧菌，属于放线菌目中的奴卡菌属，抗酸染色部分阳性（弱抗酸性），广泛存在于土壤和家畜中，主要通过呼吸道吸入，也可经皮肤创口定植和污染食物而侵入人体，主要致病菌有星形奴卡菌、巴西奴卡菌或豚鼠奴卡菌等，本病例经检验科鉴定为星形奴卡菌的一个亚种（盖尔森基兴奴卡菌）感染。

奴卡菌病是奴卡菌感染引起的一种严重的局限或播散性化脓性疾病，呼吸系统是最常累及的部位，亦可经血液播散至全身，常累及中枢神经系统、皮肤及软组织等。奴卡菌作为条件致病菌，好发于宿主免疫功能低下的人群，免疫功能正常者亦有感染奴卡菌的可能。白血病、器官移植术后、HIV/AIDS、糖尿病、长期使用激素或细胞毒性药物及慢性肺部疾病等为肺奴卡菌病的高危因素。

国内文献报道79%的肺奴卡菌病患者伴有基础病，其中SLE及肾病综合征是最常见的基础疾病；而国外报道称慢性阻塞性肺疾病在肺奴卡菌病合并基础病中占居首位。本例患者入院5个月前确诊肾病综合征后开始规律服用糖皮质激素，存在感染奴卡菌的危险因素。

肺为奴卡菌感染最常见部位，约占70%，但肺奴卡菌病的临床及影像学表现缺乏特异性，病程可呈急性、亚急性，甚至慢性进展。常见的临床表现有咳嗽、发热、咳痰、胸痛、呼吸困难、体重下降等。影像学可表现为胸腔积液、空洞、结节、肺实变、浸润性阴影等，与普通肺部感染、肺真菌病、肺结核、肺脓肿、肺癌等疾病影像学表现无明显区别。

国外学者提出肺部CT若出现肺内多发结节从中央到外周分布趋势，提示可能存在肺奴卡菌感染。由于奴卡菌病临床及影像学均无特异性，确诊依赖于病原菌的分离与鉴定，如痰液、脓液、肺泡灌洗液、胸腔积液及活检组织检查等中。由于奴卡菌特殊的微生物学特性，其在培养基上生长缓慢，在室温或普通培养基上培养48~72 h才能看到菌落，常规检验中很容易被遗漏，因此标本进行改良抗酸染色法对早期快速诊断奴卡菌感染尤为重要，若涂片看到奴卡菌或临床怀疑奴卡菌时需要延长标本培养时间。本病例中患者入院时痰液普通抗酸染色阴性，但痰培养4 d后结果回报奴卡菌感染，此后再行痰液、肺泡灌洗液及肺穿刺标本改良抗酸染色均提示奴卡菌感染，肺穿刺标本培养结果亦显示奴卡菌，故确诊该患者为肺奴卡菌病。

磺胺类药物是奴卡菌病治疗的首选，但耐药率较高，故目前多主张以磺胺类药物为主的联合用药，其中碳青霉烯类和利奈唑胺是敏感性较高的两个药物。本例患者组织及体液分泌物检查发现奴卡菌后，予经验性抗感染治疗（复方磺胺甲噁唑+美罗培南），但体外培养药敏结果显示该奴卡菌对美罗培南耐药而对利奈唑胺敏感，故调整治疗方案为复方磺胺甲噁唑+利奈唑胺治疗。

奴卡菌肺病是机会性感染性病，近年来发病率呈上升趋势，但临床表现及影像学无特异性，易漏诊或被误诊为细菌、结核、真菌感染及恶性肿瘤等。对存在免疫功能低下、特别是使用糖皮质激素和免疫抑制剂的感染患者，常规抗感染治疗效果不好时，应考虑有无奴卡菌感染的可能性。该病确诊有赖于病原菌的鉴定，故应取多种标本送检，尽可能行胸腔穿刺、支气管镜、肺穿刺活检取得病原学及病理依据。同时奴卡菌并非常见致病菌，检验人员应重视常规细菌涂片时的特殊形态及不同染色方法的应用，加强临床医师与检验人员的沟通，减少漏诊率。治疗以磺胺类药物为主的联合用药，要及时、足量、长疗程，同时注意监测药物的毒副作用。治疗过程中加强随访，提高治疗效果。

专家点评：张珍祥（华中科技大学同济医学院附属同济医院）

奴卡菌是一种机会感染性致病菌，随着免疫抑制剂及糖皮质激素临床应用的增加，奴卡菌病不再是少见病。由于临床表现无特异性，常易误诊和漏诊。当患者存在免疫功能低下，出现呼吸道症状时，胸部CT检查是必需的。当CT影像提示可疑征象时，应积极利用各种手段发现病原菌，当涂片发现革兰阳性丝状杆菌时，应送获取物培养加药敏试验。如果培养有奴卡菌生长，则首先用磺胺类药物联合利奈唑胺治疗。然后根椐药敏结果调整抗菌药物。疗程要足够，一般6~12个月。