病例集锦3 | 金黄色葡萄球菌致重症社区获得性肺炎一例

在过去十年，重症社区获得性肺炎（Severe community acquired pneumonia，SCAP）发生率明显升高，其死亡率高达 30-40%。其主要死亡原因是顽固性低氧血症、顽固性休克和多器官功能衰竭。具有高发病率、高病死率、高耗资和持续增加的特点。现报道1例金黄色葡萄球菌致重症社区获得性肺炎合并重症脓毒症病例，并结合文献研究对该病例展开讨论。

临床资料

患者周某，男性，44岁，主因发热4天，突发胸闷、气短1天，加重6小时于2015年12月01入院，患者缘于入院4天前无明显诱因出现发热，体温最高38.0℃，无发冷、寒战，无咳嗽、咳痰，无头痛、流涕、无腹痛、腹泻、无肌肉关节疼痛等不适，自行口服布洛芬2粒，强的松1.5片，后体温降至正常，入院前1天休息时突发胸闷、气短，无胸痛、咯血，经休息后不能缓解，就诊于当地县医院，行CT检查时突发气短加重，不能平卧，为求进一步诊治而来我院。

患者自发病以来，精神、睡眠、饮食欠佳。大、小便正常，体重较前无明显变化。既往体健，否认高血压、冠心病、糖尿病病史，否认肝炎结核病史，无输血史，无手术外伤病史。否认药物、食物过敏史。

入院检体

T 35.5℃  P 161次/分 R 40 次/分 BP 145/98mmHg。 神清，烦躁不安，重度喘息貌，全身皮肤湿冷，周身淋巴结未触及肿大，口唇发绀，双肺呼吸音粗，未闻及湿性啰音，心率181次/分，律不齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音，腹膨隆，质软，无痛、反跳痛及肌紧张，肝脾肋下未触及，双下肢无水肿，双小腿散在粟粒状红色斑丘疹。

入院时（12月1日）实验室检查

血常规：白细胞总数 13.5*109/L 中性粒细胞百分率91.6% 血小板计数104*109/L。

生化全项：超敏C反应蛋白31.3mg/L， 尿素14.14mmol/L，肌酐220.7umol/L， 肌红蛋白1422.6ng/ml ，肌酸激酶 1087.6U/L，肌酸激酶同工酶50.5U/L，乳酸脱氢酶 491.1U/L，总胆红素23.7umol/L，直接胆红素16.42umol/L，谷丙转氨酶70U/L，谷草转氨酶58.4U/L。

凝血常规五项：PT 12.1s  APTT34.2s  PA 95% INR 1.09。NT-pr BNP ：564.66pg/ml。

血气分析：PH7.315 PCO2 26.9mmHg PO2 72.4mmHg cLac 3.8mmol/LGlu 16.8mmol/L。

心电图：1.快速房颤律 平均心室律197次/分。

肺CTPA：未见明显肺动脉栓塞征象，两肺弥漫性病变（图3-1）。

图3-1  2015-12-01 CTPA未见明显肺动脉栓塞征象，两肺弥漫性病变

入院后（12月1日）给予气管插管呼吸机辅助通气，留置颈内静脉监测中心静脉压进行液体复苏，并依据补液实验判断容量反应性，间断输注血浆、白蛋白扩容。同时应用血管活性药物去甲肾上腺素注射液泵点维持血压及胺碘酮泵点纠正房颤。留取血培养、痰培养、尿培养、皮肤疱疹培养并积极完善相关检查，抗生素治疗上给予：美罗培南、乳酸左氧氟沙星、米卡芬净、膦甲酸钠氯化钠注射液、磷酸奥司他韦抗感染。

入院后检查结果回报

人巨细胞病毒、EB病毒、单纯疱疹病毒、腺病毒抗体、副流感病毒抗体、呼吸道合胞病毒抗体、支原体抗体、衣原体抗体、结核抗体、T-spot检测均阴性。

风湿四项、补体C3、补体C4、血沉、免疫球蛋白检测均阴性，P-ANCA为阳性，余自身抗体均为阴性。

细菌毒素、真菌D葡聚糖检测均为阴性。

糖化血红蛋白：8.1%。

降钙素原：0.21ng/ml（12月2日），降钙素原：大于100ng/ml（12月3日）。痰涂片未见异常。

复查血常规：白细胞 27.8*109/L 中性粒细胞百分率92.3% 淋巴细胞百分率5.8%血小板计数 55*109/L。

尿常规：尿胆原（+）尿胆红素（+）潜血（+++）尿蛋白（+）白细胞（-）葡萄糖（+++）。

生化全项：超敏C反应蛋白29mg/L  尿素20.9mmol/L，肌酐307.4umol/L，肌红蛋白1439.5ng/ml ，肌酸激酶 89.6U/L，肌酸激酶同工酶2754.6U/L，乳酸脱氢酶 812.7U/L，总胆红素53.1umol/L，直接胆红素51.43umol/L，谷丙转氨酶60.8U/L，谷草转氨酶112.9U/L，总蛋白45.4g/L，白蛋白23.2g/L。

凝血常规五项：PT 12.1s  APTT34.2s PA 95%  INR 1.09。BNP ：500pg/ml。血气分析：PH7.315 PCO2 26.9mmHg PO2 72.4mmHg cLac 3.8mmol/L。

12月1日至12月3日治疗期间，气管插管，咪达唑仑、芬太尼镇静镇痛，吸氧浓度100%，指氧在90-95%，间断吸痰，为脓血痰，量不多，仍有间断发热，最高体温达40.4℃，需大剂量去甲肾上腺素维持血压，全身浮肿明显，全身皮疹逐渐增多，部分皮疹扩大出现脓疱，患者出现少尿（8小时尿量约50ml），肌酐进行性升高，于12月2日给予患者行床旁血滤治疗。

于12月3日调整抗生素方案：加用利奈唑胺600mg  Q12h抗球菌感染，并停用米卡芬净，继续美罗培南、左氧氟沙星、磷酸奥司他韦、膦甲酸钠氯化钠注射液抗感染治疗。经治疗患者氧合情况较前好转。

于12月4日复查肺部CT示：两肺多发病变，部分形成空洞，两侧胸腔积液伴邻近组织膨胀不全，（图3-2）。继续给予利奈唑胺抗感染，监测血小板变化，并输注丙种球蛋白30g 1/日提高机体抵抗力。患者心率由房颤律转复为窦性心律后给予PICCO行持续有创动脉血流监测，进行液体及血管活性药管理，随后体液培养结果回报：痰培养、血培养、脓疱培养：金黄色葡萄球菌生长，三者药敏结果一致，对利奈唑胺、万古霉素、苯唑西林、替加环素均敏感。

图3-2  2015-12-04肺CT：两肺多发病变，两侧胸腔积液伴邻近组织膨胀不全，部分可见空洞。

修正诊断为：

重症金黄色葡萄球菌肺炎 呼吸衰竭

严重脓毒症

多器官功能障碍综合征（循环系统 肾脏 肝脏 血液）

2型糖尿病

经治疗患者体温逐渐下降，心率、血压平稳，于12月6日停用去甲肾上腺素及胺碘酮。于12月09日患者体温再次升高在38.0-38.8℃之间。

复查肺CT示：两侧胸腔积液较前明显增多，膨胀不全肺组织较前增多，两肺多发病变数目较前减少，部分病变可见空洞形成（图3-3）。给予行右侧胸腔闭式引流术，引流液为暗红色脓血样浑浊外观。

胸水常规：总细胞9090*106/L，白细胞 1170*106/L，单核细胞比率30%，多核细胞比率70%，李凡他试验 阳性；

胸水生化示：乳酸脱氢酶 3342.2U/L，总蛋白 35.8g/L，腺苷脱氢酶 38.3U/L，葡萄糖 6.4mmol/L；

胸水病理诊断：红细胞背景下可见大量中性粒细胞。胸水培养为阴性。考虑为脓胸。

图3-3  肺CT：两侧胸腔积液较前明显增多，膨胀不全肺组织较前增多，两肺多发病变数目较前减少，部分病变可见空洞形成。

继续留置胸腔闭式引流管引流胸腔积液，每日注入尿激酶10万单位助于引流。经治疗患者体温正常，吸氧浓度逐渐下调，呼吸平稳，痰量减少，循环稳定，尿量增多，肌酐下降，散在皮疹、脓疱逐渐吸收消退，白细胞、降钙素原逐渐下降，于2015-12-12 拔除气管插管。于12月16日复查肺CT：右侧胸腔积液较前减少，右侧肺组织有所复张，右肺内可见多发大小不等结节影，部分病变可见空洞形成，左侧胸腔积液较前增多，邻近肺组织膨胀不全，左肺内可见多发大小不等结节影，部分空洞形成，少许结节影较前稍减少（图3-4）。

图3-4  肺CT：右侧胸腔积液较前减少，右侧肺组织有所复张，右肺内可见多发大小不等结节影，部分病变可见空洞形成，左侧胸腔积液较前增多，邻近肺组织膨胀不全，左肺内可见多发大小不等结节影，部分空洞形成，少许结节影较前稍减少。

患者拔出气管插管后病情稳定于12月16日转出重症监护病房继续住院治疗。患者左侧胸腔积液增多于12月22日给予患者左侧胸腔置管引流胸腔积液，引流胸水同样为暗红色血性胸腔积液，继续注入尿激酶10万单位以利于引流。经治疗患者无明显咳嗽、咳痰，无发热，全身皮疹消退（图3-5），两次血培养阴性，于12月25日停用利奈唑胺抗感染，利奈唑胺疗程共计23天。

图3-5  治疗前后皮疹变化

于12月31日复查肺CT：两肺多发结节，大部分病变体积较前略减小，部分病变内空洞较前稍减小，密度减低，部分边界较前清晰。两肺下叶炎症范围较前减少，局部密度减低，两侧胸腔置管已拔出，两侧胸腔积液较前减少，两侧胸膜不均匀增厚（图3-6）。提示病变进一步吸收好转，患者于1月6日好转出院。

图3-6  2015-12-31 肺CT：两肺结节大部分病变体积较前略减小，部分病变内空洞较前稍减小，密度减低，部分边界较前清晰。两肺下叶炎症范围较前减少，两侧胸腔积液较前减少，两侧胸膜不均匀增厚。

讨论

社区获得性肺炎（Community acquired pneumonia，CAP）是指在医院外罹患的感染性肺实质（含肺泡壁即广义上的肺间质）炎症，包括具有明确潜伏期的病原体感染而在入院后平均潜伏期内发病的肺炎。重症社区获得性肺炎（Severe community acquired pneumonia，SCAP） 是一个进展性疾病，从局部炎症到系统性全身炎症，导致一系列感染相关的并进行性发展的并发症：败血症、脓毒血症、感染性休克和多器官功能障碍。重症社区获得性肺炎的定义目前尚存在争议，没有确切定义及统一标准，目前通常指需入住重症监护病房的社区获得性肺炎。近十年重症社区获得性肺炎（SCAP）发生率明显升高，其死亡率高达 30-40%。

肺炎严重评分 (PSI) 和 CURB-65 是常见的肺炎严重程度评分标准，但是对于是否入住 ICU 的 SCAP 标准是不够的。在 2007 年，IDSA/ATS 指南将中符合一个主要标准或者是大于等于三个次要标准作为进入 ICU 的指征。最近新的评价方法有很多，如 Espana 等提出的 SCAP 的预计标准、澳大利亚 Charles 等提出 AMART-COP 方法、一个结合了美国 - 法国的评分叫做 REA-ICU 指南，但是各种评价方法均有其的局限性，都不能避免 CAP 患者转入 ICU 过晚或降低其死亡率。

SCAP 的细菌谱比普通 CAP 的要广，且细菌谱不同，易于感染金黄色葡萄球菌、 G- 菌及多重耐药菌[1]。且Choi 等研究表示，1/3 的 SCAP 合并病毒感染，病毒感染和细菌感染死亡率差不多，20% 以上 SCAP 由混合细菌感染所致。Cillo 等研究表示，在 ICU 中的 SCAP 患者中，存在多种细菌感染患者即使初始抗感染治疗不规范，但也不会增加患者的死亡率。金黄色葡萄球菌由于其致病力强，治疗效果不佳受到界内广泛关注。金黄色葡萄球菌根据耐药性不同，分为甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌（MSSA）及耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)。MSSA和MRSA毒力相同，感染类型、临床表现相似，病情重且进展迅速。存在以下关键特征的患者，都应高度怀疑为金黄色葡萄球菌感染性肺炎，这些特征包括：前期流感样病变，严重呼吸道症状、高热、空洞性病变、肺浸润和坏死、迅速增加的胸腔积液、明显咯血、中性粒细胞减少、红斑性皮疹、皮肤脓疱、年轻及既往体健患者、夏季发病的重症肺炎。对金黄色葡萄球肺炎保持高度警惕。

本例患者为44岁中年患者，既往未发现自身存在2型糖尿病史，未经诊治，存在SCAP高危风险，入院前曾行针灸治疗，首先出现流感样前驱症状，病情进展迅速，表现为高热、咳嗽、少痰、呼吸困难明显、皮肤红斑及脓疱，白细胞、降钙素原明显升高，肺部影像学表现为多发肺部浸润、坏死性肺炎、肺部空洞，后期出现脓胸，进一步出现脓毒症、多器官功能障碍。患者无住院史，无透析、手术、留置中心静脉导管病史，入院24小时内留取痰培养、血培养均提示金黄色葡萄球菌，入院后脓疱培养也提示金黄色葡萄球菌，且耐药菌普一致（对苯唑西林、左氧氟沙星、去甲万古霉素、利奈唑胺均敏感），为甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌，符合重症社区获得性金黄色葡萄球菌肺炎诊断。

SCAP抗感染治疗原则为：早用药、广覆盖、剂量足、降阶梯。尽早使用适当抗生素是成功治疗此类疾病的关键因素 [2]。

2011 年欧洲呼吸协会成人下呼吸道感染的诊治指南中对于SCAP初始经验性治疗推荐[3]：

1、存在铜绿假单胞菌感染的高危因素，可选用以下药物进行治疗：有抗铜绿假单胞菌作用的头孢类、或 β- 内酰胺类 / β- 内酰胺酶抑制剂、或碳青霉烯类 + 大环内酯类或呼吸喹诺酮类。必要时可联用氨基糖苷类或环丙沙星。

2、若无铜绿假单胞菌感染可能因素，可选用无抗铜绿假单胞菌作用的三代头孢 + 大环内酯类或呼吸喹诺酮类。

本例患者中年男性，自述既往体健，无铜绿假单胞菌感染的高危因素，依据指南推荐给予美罗培南联合左氧氟沙星抗感染，且肺部CT示双肺多发肺浸润，结合患者急性起病，前期存在流感症状，伴发热，未见明显咳嗽、咳痰。不除外病毒及真菌感染可能性，给予磷酸奥司他韦、膦甲酸钠氯化钠注射液、米卡芬净抗病毒及抗真菌治疗。但治疗48小时候后效果不佳，患者病情进一步加重出现严重脓毒症，多器官功能障碍（循环系统 肾脏肝脏 血液）。患者降钙素原大于100ng/ml，降钙素原作为降钙素前体，可鉴别细菌感染和指导抗菌素药物应用，多项研究表明，降钙素原升高幅度与炎症反应的严重程度相关。

进一步提示初始经验性治疗方案效果不佳。考虑金黄色葡菌感染可能性大，依据我国甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌肺炎的诊断与治疗指南中指出对于因严重CAP住院且有感染CA-MRSA危险因素的患者[4]，在痰和（或）血培养结果得出前，推荐进行经验性抗MRSA治疗，严重CAP的定义为肺炎伴如下情况之一：

①需进入ICU治疗；

②胸部影像学有坏死或空洞浸润；

③伴有脓胸。

复查肺部CT（12月4日）：肺部病变进展迅速，部分出现空洞样病变，且随后细菌培养回报金黄色葡萄球菌（MSSA）感染。研究显示金黄色葡萄球菌引起的重症肺炎，导致肺部出现进行性空洞和多器官功能衰竭，联合抗感染治疗被推荐用于治疗坏死性肺炎，作为可供选择的静脉抗生素包括：利奈唑胺，SMZ，克林霉素，利福霉素。故继续应用利奈唑胺抗感染。后患者病情逐渐好转。体温、降钙素原、吸氧浓度逐渐下降，循环稳定，患者对利奈唑胺无明显不良反应，血小板无继续下降，且逐渐恢复正常，继续应用利奈唑胺抗感染共23天。患者痰培养、血培养阴性，肺部空洞性病变、胸腔积液吸收，给予停药。IDSA制定的成人和儿童感染MRSA治疗指南将万古霉素和利奈唑胺[5]都列为了MRSA肺炎的一线治疗，万古霉素是一种大分子药物，所以较难进入肺泡内液（ALF）之中，ALF中万古霉素水平通常只能达到患者血清万古霉素浓度的六分之一，血清万古霉素的目标谷浓度应介于15-20微克/毫升之间，并考虑为严重MRDS感染的患者使用一个25-30毫升/公斤的负荷计量。

指南指出

万古霉素谷浓度是指导剂量调整最精确和最实用的方法，有条件应在第4次或第5次给药之前，测定血药浓度稳定状态下的血药谷浓度。

与万古霉素相比，利奈唑胺具有更好的肺部药代动力学，在整个计量间歇期间，其肺泡内液中药物浓度均能超过其对MRSA的MIC。对于药物副作用方面，万古霉素需根据肌酐清除率调整药量，存在一定的肾毒性。

指南建议那些有药物性肾损伤；联用肾毒性药物的患者，选用利奈唑胺治疗，而不是万古霉素。利奈唑胺：成人剂量为600 mg,静脉用药或口服，每12小时1次。金黄色葡萄球菌肺炎抗感染疗程根据感染的严重程度不同而有7~21 d,但中重度肺炎通常疗程需要2~3周，最长可用至28d。

此外有效引流是金黄色葡萄球菌肺炎治疗好转的另一重要手段，早期气管插管间断吸痰进行有效痰液引流，尽量避免应用肌松剂，患者循环稳定后积极采用机械辅助排痰促进痰液引流。合并脓胸时，由于胸水蛋白含量高容易造成胸膜增厚及粘连、管腔阻塞，应留置管径较粗胸腔引流管，病变早期注入尿激酶可促进纤维蛋白降解利于引流，减少胸膜粘连，有效改善预后，减少限制性通气功能障碍，改善患者肺功能。金黄色葡萄球菌性肺炎导致脓毒症及多器官功能衰竭治疗中除有效抗生素及有效引流外，早期液体复苏、呼吸支持、积极纠正器官衰竭、控制血糖、维持电解质平衡、积极营养及免疫支持等治疗也是非常重要的。

对于液体复苏，在早期留置中心静脉导管积极补充晶体液，间断输注血浆及白蛋白维持血压，早期应用血管活性药物维持血压非常关键。对于重症肺炎后期液体管理：脓毒症拯救指南（SCC）建议急性肺损伤或ARDS，没有明显证据显示组织灌注不足时，使用控制性液体复苏[6]。这使我们在液体复苏时何时补液，何时停止补液，存在困惑，本例患者通过留置颈内静脉置管监测中心静脉压补液试验，外周静脉充盈度，及纠正心率失常后的PICCO监测，可以进一步精确液体管理，了解循环现状，有助于液体复苏成功。在重症肺炎中，激素没有像脓毒性休克中那么广泛使用。目前的观点是低剂量使用激素能够减少肺炎的严重反应和改善疾病进展。

在2008年的大规模多中心随机研究表示，即使氢化可的松可以纠正休克，但是不能减少脓毒症休克患者的死亡率。 2013 年 Confalonieri 的 meta 分析表示，低剂量的激素可以使患者生存受益。有关于激素治疗在 SCAP 中是否受益有很多争议，目前的随机双盲对照试验结果表明，强的松 40mg1 天 1 次，使用 1 周，不能改善 CAP 的预后。Keh 等研究表示低剂量的氢化可的松使脓毒症休克患者快速达到血液动力学稳定，研究证实，氢化可的松可以减弱炎症和抗炎反应，而不会减弱单核细胞核巨噬细胞的吞噬功能。

参考文献：

1.Robert G,Jonathan JR,the National Nosocomial infections Surveillance system.Overview of nosocomial infections caused by gram-negative bacilli[J].Clinical Infectious Diseases,2005,41:848-854

2. Kumar et al. Delay in treatment (hours) from hypotension onset to effective antimicrobial therapy. Crit Care Med 2006; 34:1589-1596.

3. Woodhesd M.Blasi F et al.Guidelines for the management of adult lower respiratory tract infections, Clin Microbiol Infect. 2011 Nov;17 Suppl 6:E1-59.

4. 刘又宁 、施毅 ,甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌肺炎的诊断与治疗. 中华结核和呼吸杂志 2012，35（10）：734-8

5.Catherine et al. Clinical practice guidelines by the Infectious Diseases Society of America for the treatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections in adults and children. Clin Infect Dis. 2011 Feb 1;52(3):e18-55.

6.Dellinger RP et al. Surviving Sepsis campaign ：international guidelines for management of Sepsis and septic shock. Crit Care Med, 2013; 41(2): 580-637