缠人的“曲霉”

段智梅解放军总医院第一医学中心呼吸与危重症医学科发布于2022-10-20 浏览 5394 收藏

作者：段智梅

单位：解放军总医院第一医学中心呼吸与危重症医学科

病史资料

一般情况

患者，男性，28岁，从事土木工程工作。主诉：咳嗽7月余，加重伴咳痰5月余，发热1月余，2021年9月22日收入我科。慢性病程，逐渐进展，近5个月体重下降约25 kg余。

既往史及个人史

2012年全血细胞减少WBC 3.95×10⁹/L，Hg 55 g/L，PLT 26×10⁹/L，诊断再生障碍性贫血，给予输血治疗后未再复查。2019年因腿部脓肿发现白细胞 3.95×10⁹/L，中性粒细胞0.71×10⁹/L，给予升白治疗未予复查。无吸烟、饮酒史。

现病史

患者于2021年2月无明显诱因出现咳嗽、无咳痰，未予就诊。

4月出现发热，体温38℃，5月咳黄色黏痰，体重下降15 kg，就诊于当地医院，检查提示WBC 1.83×10⁹/L；胸部CT示：双肺多发病变伴纵隔淋巴结肿大；颈部淋巴结肿大。淋巴结穿刺考虑结核感染不除外，建议胸科医院排查，后排除结核，自服中药。

8月患者咳嗽再次加重，伴黄色黏痰，偶伴痰中带血丝，伴乏力，体重较5月下降10 kg，遂就诊于当地附属医院，完善气管镜检查、CT引导下肺穿刺活检考虑曲霉感染可能。骨穿提示骨髓增生异常综合征（MDS）可能。予以伏立康唑、亚胺培南、更昔洛韦抗感染治疗后，复查肺部CT感染灶未见明显好转。

患者为求进一步诊治于2021年9月18日就诊于我院门诊，以“社区获得性肺炎，肺曲霉病”收入我科。

辅助检查

查体：呼吸急促，30次/min，左肺呼吸消失，右肺呼吸音粗，可闻及少许湿啰音。

化验：贫血，白细胞减低，感染指标升高。G试验、GM试验、烟曲霉特异性IgE（-）。

细胞免疫：CD4+T淋巴细胞（↓）。

外院病理

超声引导下颈部淋巴结穿刺活检（2021-05-18）：（右侧颈部淋巴结）少许破碎的淋巴组织呈增生性病变，可见灶状凝固样坏死及灶状增生的类上皮细胞团，考虑结核感染不除外。

CT引导下肺穿刺活检（左肺）（2021-09-07）：少许支气管黏膜及肺组织呈慢性化脓性炎伴脓肿形成，间质纤维组织增生显著，局灶见较多淋巴细胞、浆细胞及中性粒细胞浸润，肺泡上皮不典型增生较著，结合特殊染色GMS(+)、PAS(+)、AEB(-)，于脓肿坏死灶内见极少量真菌，形态考虑曲霉菌可能。

免疫组化（2021-09-07）：IgG部分（+），IgG4个别（+），IgG4/IgG＜40%。

气管镜组织病理（2021-09-11）：（左上固有段黏膜活检）少量支气管黏膜组织呈慢性炎伴鳞化，部分上皮增生。（左上叶灌洗）涂片内未发现恶性肿瘤细胞。

后经本院会诊，与外院病理结果基本一致。

胸部CT

患者5月14日胸部CT可见左肺上叶团块状密度增高影，双肺结节影（图1）。9月13日胸部CT出现大片实变影，周围有晕征（图2）。肺部病变明显进展。

图1 患者胸部CT（2021-05-14）

图2 患者胸部CT（2021-09-13）

2021年9月19日我院门诊胸部CT可见大片实变影，双肺散在密度增高影（图3）。

图3 患者胸部CT（2021-09-19）

化验检查

血常规：Hb 75/L（↓），WBC 2.36×10⁹/L（↑），NEU% 68.7%，PLT 167×10⁹/L（↓）。

炎症指标：CRP 7.548 mg/dl，IL-6 66.02 pg/ml，PCT 0.216 ng/ml，ESR＞140 mm/h。

G试验523.4 pg/ml，GM试验＜0.25 μg/L。

呼吸道病原九项（-）。

细胞免疫B细胞18.63（90～560）（↓），CD4+T 360/μl（↓）（550～1440 /μl），NK细胞15.47 /μl（↓）（150～1100 /μl）。

体液免疫IgG 1940 mg/dl。

碱性磷酸酶226 U/L，γ-谷氨酰基转移酶263 U/L，乳酸脱氢酶306 U/L。

肿瘤标志物：血清铁蛋白2580 ng/ml（30～400 ng/ml）。

TB-spot A（-)，X-pert（-）。

初步诊断

社区获得性肺炎，亚急性侵袭性肺曲霉病?

MDS？贫血，中性粒细胞减少。

细胞免疫功能低下。

诊疗经过

气管镜

2021年9月23日气管镜下发现黏膜苍白，左上叶支气管开口可见白色坏死性组织附着，给予吸引，出血明显（图4）。

图4 气管镜检查

M-ROSE

未见细菌及真菌，细胞数较少，中性粒细胞占比10%以下，以巨噬细胞为主（图5）。

图5 气管镜检查（2021-09-23）

BALF病原学

细胞分类：巨噬细胞46.5%，淋巴细胞15%，中性粒细胞38.5%（↑），嗜酸性粒细胞0，细胞总数2.18×10⁶。

涂片：革兰氏阴性杆菌偶见，抗酸杆菌（-）。

培养：支气管炎伯德特菌。

X-spert（-）；GM试验（-）。

培养（多次）：丝状真菌，考虑曲霉。

mNGS

2021年9月23日BALF mNGS回报人类疱疹病毒4型（特异序列数3）、烟曲霉（特异序列数108）、耶氏肺孢子菌（特异序列数13）。2021年9月23日血 mNGS回报人类疱疹病毒4型（特异序列数2）、烟曲霉（特异序列数20）。

痰涂片及培养（多次）：丝状真菌，考虑曲霉。

治疗

经验性广覆盖治疗，抗真菌首选伏立康唑治疗，后加用卡泊芬净（图6）。

图6 治疗方案及患者体温变化情况

复查胸部CT

复查患者胸部CT，出现胸壁侵袭（图7，图8）。9月29日复查胸部CT考虑病灶吸收不佳，给予联合卡泊芬净治疗（图6），患者体温下降至正常。

图7 患者胸部CT（2021-09-29）

图8 患者胸部CT（2021-10-08）

PET-CT（2021-10-12）

右侧颈半棘肌放射性摄取增高，SUVmax 6.2；左侧声带局灶性稍厚，并放射性摄取增高，SUVmax 5.2；双侧颈部及锁骨区见多发小淋巴结，放射性摄取轻度增高，SUVmax 2.2；双肺见多发斑片影、结节影，边界欠清晰，左肺上叶为著，合并肺不张，伴反射性摄取增高，SUVmax 10.3；左侧胸壁软组织内见少许气体影，左侧胸壁软组织局部放射性摄取增高（图9）。

图9 PET-CT

患者在伏立康唑及卡泊芬净联合治疗的情况下，仍然出现影像学进展，考虑治疗效果不佳。从病原学相关因素、宿主相关因素、药物相关因素等三方面进一步明确治疗效果不佳原因。

首先进一步明确病原学，排除其他感染可能，于2021年10月15日予行肺穿刺。

穿刺纤维组织内可见大量淋巴细胞浸润，炎性渗出物中可见少许菌丝及孢子，考虑真菌感染，结合形态学首先考虑曲霉，PAS（局灶+）（图10）。穿刺涂片及培养均为阴性。穿刺活检取物mNGS回报烟曲霉（序列数1）、人类疱疹病毒4型（序列数6）。

BALF及痰培养多次为丝状真菌。

图10 肺穿刺病理

考虑患者治疗效果不佳，进一步查宿主因素。患者2012年诊断为再障，给予输血治疗，未再复查。本次发病后出现白细胞、中性粒细胞减少（图11）。

图11 患者白细胞和中性粒细胞变化情况

骨髓穿刺（外院，2021-09-14）

骨髓形态学：增生低下骨髓象，粒细胞减低，巨核数可，血小板可见。

铁染色：外铁（+）。内铁：铁粒幼红细胞阳性率24%（无环形铁粒幼细胞）。髓内MPO：原始细胞少见。

骨髓活检：骨髓细胞容积50%～60%，粒红比例减小，粒系少见，红系以中晚幼红为主，巨核细胞多见，呈簇状或散在分布，最多处达32个/HPF，细胞大小不一，有异型性，分叶核为主，可见单圆核、多圆核巨核细胞，并可见少量淋巴细胞、浆细胞散在分布。

特殊染色结果：HGF少量粒系（+），Fe（+++），网状纤维（MF：2级）。

MDS相关基因突变筛查报告：ASXL1基因编码序列发现p.E635Rfs*15移码突变；GATA2基因编码序列发现p.R330X无义突变；CSF3R基因编码序列发现p.P90L错义突变。

我院骨髓穿刺（2021-11-06）

骨髓象和血象：巨核细胞3个，可见多圆核、多分叶，铁粒幼细胞36/50，三系均可见，粒系呈反应性改变，巨核细胞可见病态。

骨髓活检：取材较少，标本为血凝块，造血细胞少见。

白血病免疫分型、血液病预后相关分子生物学检测、MDS/MPN相关分子生物学检测均未见异常。

染色体核型分析图（G显带）：48，XY，+8，+21[8]/47，XY，+8[1]。

血液系统疾病基因突变筛查全项（外送）：ASXL1基因编码序列发现p.E635Rfs*15移码突变。

2021年11月6日血液病科会诊意见：患者血小板及网织红细胞尚可，暂不考虑再障，不除外MDS可能。反复请血液科会诊，最后考虑MDS，目前暂无特殊治疗，可给予人粒细胞集落刺激因子处理，目前血白细胞减少，考虑MDS、重症感染、抗生素的综合作用，再有患者病情迁延，考虑免疫功能尚存但免疫功能受损的结果。

免疫指标监测

入院治疗后，患者CD4+T细胞有升高趋势（表1）。根据患者病情给予丙球增强免疫及人粒细胞集落刺激因子治疗。

表1 免疫指标监测

考虑患者治疗效果不佳，进一步查药物相关因素。

伏立康唑在人体内主要在肝中经CYP450氧化酶体系代谢，以CYP2C19为主，时间依赖性的慢杀菌活性且有短暂的抗生素后效应，AUC/MIC作为PK/PD参数，血浆白蛋白浓度每降低1 g/L，伏立康唑蛋白结合率降低0.67%。研究发现伏立康唑稳态谷浓度与CRP浓度呈正相关，通过回归分析发现CRP每增加1 mg/L，伏立康唑谷浓度将会提高0.015 mg/L。曲霉菌的MIC90为1 mg/L。由于伏立康唑的蛋白结合率为42%~58%，总的伏立康唑浓度需达到2 mg/L，才可保证有药理活性的游离伏立康唑浓度为1 mg/L。研究表明，伏立康唑可较好地分布于肺组织上皮层（药物浓度是血药浓度的11倍），但肺泡巨噬细胞及总体肺组织中的药物浓度要低于血药浓度。因此，对于侵袭性肺曲霉菌病患者，伏立康唑的血药浓度的下限也应大于1 mg/L。

伏立康唑与奥美拉唑（每日单剂40 mg）同时应用时，伏立康唑的Cmax（峰浓度）和AUCt（血药浓度曲线对时间轴所包围的面积。该参数是评价药物吸收程度的重要指标，反映药物在体内的暴露特性）分别增高15%和41%。

2021年10月19日，患者血药浓度监测结果为0.69 μg/ml，调整伏立康唑剂量（图12），后续血药浓度监测发现伏立康唑浓度达到有效治疗剂量（表2）。考虑目前应用卡泊芬净+伏立康唑双药治疗，且指南对伏立康唑有效浓度标准要求不一，继续升高药物浓度可能会增加肝毒性，故保持目前治疗剂量不变，待2021年11月5日复查胸部CT后，视病变转归情况再予调整治疗。

图12 调整治疗方案及患者体温变化情况

表2 伏立康唑血药浓度监测结果

观察患者目前应用药物与伏立康唑联用情况发现，奥美拉唑与伏立康唑血药浓度呈正相关，并不会导致伏立康唑血药浓度下降。伏立康唑与甲氧那明、哌拉西林他唑巴坦、乙酰半胱氨酸、人粒细胞集落刺激因子、盐酸氨溴索、谷胱甘肽联用，未发现明显的药物相互作用。完善CYP2C19基因多态性检测，患者处于中间代谢状态，并无异常。

调整治疗方案后患者影像学并未见明显好转（图13），且11月11日再次出现发热，初期伴有鼻音，给予连花清瘟，间断应用新癀片0.64，患者体温很快上升至39.6℃，给予甲泼尼龙40 mg，患者体温可以正常36 h，之后体温再次升高，热峰未达到39℃（图14）。

图13 复查胸部CT

图14 调整治疗方案及患者体温变化情况

患者出现病情变化，一切再次回到原点，需要再次从病原学相关因素、宿主相关因素、药物相关因素等三方面进一步明确病情变化原因。

气管镜检查

与9月23日相比，11月16日气管镜下见左肺支气管完全通畅，残留少许黏膜粗糙（图15）。

图15 气管镜检查

BALF（2021-11-16）

细胞分类：巨噬细胞36%，淋巴细胞33%，中性粒细胞31%（↑），嗜酸性粒细胞0，细胞总数0.72×10⁶。

涂片：未找到细菌及真菌，抗酸杆菌（-）。

培养：丝状真菌、支气管炎伯德特菌。

X-spert：（-）。

GM试验：0.300。

血G试验528.2 pg/ml。

mNGS

2021年11月16日BALF mNGS回报嗜肺军团菌（特异序列数18）、人类疱疹病毒1型（特异序列数1）、耶氏肺孢子菌（特异序列数2）。2021年11月16日血mNGS回报嗜肺军团菌（特异序列数2）。

完善嗜肺军团菌尿抗原检测阴性。调整治疗方案，给予左氧氟沙星、哌拉西林他唑巴坦治疗，给予SMZ覆盖肺孢子菌，伏立康唑改为两性霉素B脂质体，同时辅以丙球和粒细胞集落刺激因子治疗（图16）。

图16 调整治疗方案

脏器功能

改为两性霉素B脂质体后，患者肌酐和尿素氮逐渐升高，后续调整为艾沙康唑治疗，脏器功能有所恢复（图17）。监测艾沙康唑血药浓度均在有效水平。

图17 调整治疗方案后患者脏器功能变化情况

10月8日出现了明显的胸壁侵袭情况，调整抗曲霉治疗方案后，左上肺病灶明显吸收。11月15日患者出现嗜肺军团菌感染，左下肺大片浸润影，加用左氧氟沙星和米诺环素、SMZ后，左下肺病灶在2月25日基本吸收完全（图18）。

图18 患者影像学变化情况

随着针对性治疗的开展，患者感染情况得以控制，免疫状态逐渐恢复（图19-21）。

图19 患者真菌D-葡聚糖检测变化趋势

图20 患者感染指标变化情况

图21 患者免疫指标变化情况

小结

曲霉感染是一种免疫相关性疾病，其临床特征、病程和预后在很大程度上取决于宿主的免疫受损程度。病原体与宿主免疫功能（障碍或亢进）的相互作用决定临床综合征发生的类型。侵袭性肺曲霉菌病一般常见于持续的中性粒细胞减少状态、进展期HIV感染、原发病免疫功能缺陷、造血干细胞移植、实体器官移植、实体肿瘤、应用化疗或激素等人群。慢性肺曲霉菌病一般多见于有基础肺疾病，没有或仅有轻微免疫功能低下的患者。曲霉菌性支气管炎多发生于囊性纤维化，特别是支气管扩张或肾移植受者及ICU机械通气患者。吸入曲霉菌的过敏反应引起ABPA及真菌致敏性重症哮喘。

目前，伏立康唑仍是肺曲霉病的一线治疗选择，在治疗过程中应动态监测其血药浓度。当治疗效果不佳时，应详细排查原因。侵袭性肺曲霉病合并军团菌感染死亡率高，早期诊断和足量药物治疗，对预后至关重要。此外，两性霉素B脂质体、艾沙康唑治疗侵袭性肺曲霉病安全有效。

作者简介

段智梅

解放军总医院呼吸与危重症医学部副主任医师

PCCM毕业学员

呼吸专业委员会肺间质病学组成员

主持课题1项，参与课题多项

主编专著1部，参编专著5部

主持国家发明专利1项，参与国家发明专利及实用专利多项

在间质性肺疾病、呼吸慢病与呼吸危重症、肺部感染、呼吸康复等方面撰写并发表论著10余篇

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