顽固性高乳酸血症的临床思路

孙庆文，梁微波，徐远达，黎毅敏广州医科大学附属第一医院呼吸与危重症医学科发布于2023-03-22 浏览 4165 收藏

作者：孙庆文，梁微波，徐远达，黎毅敏

单位：广州医科大学附属第一医院呼吸与危重症医学科

临床资料

病史情况

患者女性，17岁，学生，入院8个月前出现双下肢凹陷性水肿，伴乏力，下肢肌肉酸痛，间伴心悸，多次于外院就诊查肌酶升高，肌电图提示“肌源性损害”，拟“多发性肌炎，格林-巴利综合征”，予大剂量激素、丙种球蛋白冲击、羟氯喹、环磷酰胺（CTX）化疗、营养神经等治疗，症状缓解不明显。因上述症状加重1周于2012年12月4日就诊于广州医科大学第一附属医院风湿科。入院初步诊断：多发性肌炎？肺炎。

入院体格检查及辅助检查

脉搏125次/min，双手背轻度浮肿，双下肢非凹陷性水肿，双上肢肌力4级，双下肢肌力3级。多次血乳酸>12.0 mmol/L（正常值：0.7～2.1 mmol/L）；血气分析示pH 7.235～7.405，HCO3- 8.2～14.7 mmol/L；肌酸激酶（CK）734 U/L（正常值：10～190 U/L），乳酸脱氢酶（LDH）1274 U/L（正常值：109～255 U/L）；外院胸部X线片未见异常；心电图示窦性心动过速，T波改变；心脏彩色超声+心功能：三尖瓣反流（中度），肺动脉高压（48 mmHg），左室收缩功能未见异常，心包少量积液，射血分数（EF）60%；外院肌电图示肌源性损害。

病情进展

患者入院5天后逐渐出现端坐呼吸，气促明显，B型脑钠尿肽前体（pro-BNP）3294 pg/ml（正常值：<155 pg/ml），仍顽固性高乳酸血症，血气分析提示代谢性酸中毒并呼吸性碱中毒，pH 7.32，PaCO2 18.9 mmHg，PaO2 121 mmHg，HCO3- 9.4 mmol/L，床边胸部X线片提示心影增大，两肺渗出，感染合并肺水肿，两侧少量胸腔积液。

入院7 d后转入该院重症医学科。转入时患者四肢乏力，活动后气促，查体：呼吸30次/min，SpO2 100%（3 L/min吸氧下），双肺呼吸音清，双下肺可闻及湿啰音。心率120～138次/min，四肢非凹陷性水肿。神经系统检查：四肢肌肉萎缩明显，近端肌力2级，远端肌力4级，肌张力正常，病理征阴性。WBC较正常值升高，予持续无创通气，加强抗感染治疗，患者乏力症状进行性加重，出现咳痰无力，咀嚼、吞咽、抬头困难，于入院14 d后行气管插管接呼吸机辅助呼吸，出现血压下降，尿少，不除外感染性休克，行床边连续静脉-静脉血液滤过（CVVH），但患者仍有顽固性高乳酸血症表现，深部痰涂片有细菌、真菌菌丝和孢子，机械通气1周后考虑拔管困难，遂行气管切开。

病情稳定阶段：持续CVVH甚至部分高容量血液滤过（HVHF），血乳酸下降仍不明显，除气管插管时镇静后血压略下降外，不需血管活性药维持血压，有创机械通气后患者氧合情况明显好转，胸部X线片吸收快，肺部感染很快得到控制，但全身肌无力明显并撤机困难。自身免疫指标检查结果均为阴性，不支持结缔组织疾病，重症医学科提供了可靠的支持治疗平台，考虑既往有8个月进行性肌无力病史，再次行肌电图、股四头肌肌肉活检，光镜下病理以肌肉萎缩为主，无血管炎表现，炎症细胞少。

试验性治疗阶段

拟“代谢性肌病、脂质沉积性肌病未排除”予辅酶Q10 100 mg bid、左旋肉毒碱 2g qd、维生素B2 10 mg tid、丙种球蛋白0.4 g/kg iv drip qd*5天，小剂量皮质激素及调整富含肉毒碱饮食等治疗。

患者预后

治疗4周后患者四肢近端肌力3级，双手可上举至头，远端肌力5级，间断停用呼吸机。代谢性酸中毒得以纠正，血乳酸水平波动于7～8 mmol/L。复查：CK 277 U/L，LDH 501 U/L。股四头肌肌肉病理见图1～图5。

图1 肌纤维呈萎缩，较正常肌纤维细小（箭头所示）

图2 肌质内可见多个筛孔样空泡（箭头所示）

图3 ATP酶染色：Ⅰ、Ⅱ型纤维均见萎缩，Ⅱ型肌纤维优势。改良Gomori三色染色（MGT）：多见筛孔样银白色脂滴空泡

图4 糖原（PAS）染色：未见糖原贮积。油红O（ORO）染色：肌纤维内脂滴明显增多，可见肌纤维中筛孔样空泡被染成橘红色

图5 免疫组化（A)：肌营养不良蛋白(C+N)均（+）；电镜（B）：少数肌纤维脂滴增多，呈串珠状排列；线粒体、糖原未见明显增多

综合病理的结论

符合脂质沉积性肌病（lipid storage myopathy，LSM）。治疗7周后患者四肢近端肌力4级，远端肌力5级，四肢活动灵活，拔除气管切开套管，能够自主咳嗽排痰，血乳酸水平波动于2～3 mmol/L，予带药出院。

讨论

感染性休克组织灌注减少缺氧时出现高乳酸血症，是衡量休克严重程度的指标，与多器官功能不全进展密切相关。因此，危重病患者的诊治过程常需要动态监测血乳酸水平。本文报道病例收治入重症医学科时表现为多器官功能不全，严重高乳酸血症，病因考虑为重症肺炎，立即给予抗炎、液体复苏、机械通气等治疗，患者病情明显缓解但仍有顽固性高乳酸血症、肌无力和撤机困难表现，结合患者有进行性乏力8个月伴肌肉萎缩病史，不除外代谢性肌病可能。及时复查各项生化指标、肌电图、并行肌肉活检特殊染色等，同时经验性补充肉毒碱治疗。患者接受机械通气4周后成功撤机，血乳酸水平逐渐下降接近正常，7周后气道保护能力恢复，予拔除人工气道，能够恢复起病前的生活状态。总结该病例，对积极抢救后一般生命体征明显趋向稳定但仍出现顽固性高乳酸血症、病史有进行性肌无力、肌肉萎缩的患者，应考虑代谢性肌病，如LSM的可能，在等待病理结果和原发病因的诊断过程中，可考虑早期经验性应用肉毒碱治疗。

LSM主要表现为进行性全身肌无力，近端为重，可波及面肌、咀嚼肌、躯干肌等，部分患者可伴肌萎缩，故临床上易与肌营养不良、肌炎相混淆[1]。该病是由于肌纤维内脂肪代谢障碍，致使脂肪堆积而引起的肌病。此病在国内外已有较多个案报道，但目前仍存在误诊误治的情况，究其原因，该病无特征性临床表现，近端肌无力、肌酶增高，均可出现于其他类型肌病中，而确诊需行病理检查，周期较长，且对病理染色要求相对较高，所以临床上易误诊为多发性肌炎、重症肌无力、其他线粒体肌病、肢带型肌营养不良等肌病。

本文旨在提出：临床上大多数代谢性肌病的治疗效果不佳，本病则是目前有治疗效果的少数几种肌病之一，但常因医生对此病的认识不足而误诊，延误治疗时机。在疾病进展期，临床上一旦怀疑合并肌病而治疗效果不佳，并出现顽固性高乳酸血症时，在随后等待病理结果和原发病因的诊疗过程中，可早期经验性应用肉毒碱治疗，这样可以缩短病程，减少并发症，减轻患者的负担。

LSM是由于脂质代谢通路上肉毒碱和/或相关酶缺乏，进而影响了肌肉纤维内的脂质代谢，导致异常增多的脂滴在肌纤维内堆积而引起的一组代谢性疾病。主要表现：10～50岁多见，男女比例相当，波动性肌肉无力，运动不耐受，活动后肌肉酸痛，四肢近端和躯干肌受累为主，抬头无力，颈部肌群受累常见且有特征性，吞咽和咀嚼困难。

临床可分三型：①原发性肉碱缺乏；②多种酰基辅酶A脱氢酶缺陷（MADD），即戊二酸尿症Ⅱ型（GAⅡ）、核黄素反应性脂质沉积性肌病（RR-LSM）；③细胞质内甘油三酯代谢障碍。MADD既影响氨基酸也影响脂肪代谢[9]，我国LSM中95%为GAⅡ，大部分是ETFDH基因突变所致[1, 2]，若为原发性肉碱缺乏，采用左旋肉碱替代治疗，可获得较好疗效，左旋肉毒碱的主要生理功能是促进脂肪转化成能量，早期使用对LSM患者有效，对其他原因引起的肌无力如结缔组织病、特发性炎症性肌病无明显毒副作用。由于左旋肉毒碱是脂肪氧化提供能量不可或缺的关键物质，对于许多器官的功能恢复有良好作用，尤其是心脏细胞，其能量至少有2/3来自于脂肪的氧化，另外，其清除体内胆固醇和脂肪的功能对于防治冠心病和脂肪肝也有重要作用。尽管国内目前尚无LSM确切的流行病学资料，估计LSM的发病率可能相对较高，占全部肌肉活体组织检查病例的4%～5.5%[3]，相比于日本同期的数据，仅占全部活体组织检查标本的0.5%，远低于我国的比例[4]。

本例患者肌肉酸痛，近端肌无力逐渐加重病史有8个月，曾被误诊为多发性肌炎，予大剂量激素、环磷酰胺（CTX）化疗，症状缓解不明显，导致免疫功能下降、机会性感染增加，入院前1周出现全身肌肉无力，很快进展累及咀嚼肌、呼吸肌，出现咀嚼、吞咽、抬头困难及酸碱代谢紊乱等，考虑有继发感染的因素存在，又加重肌无力的症状，出现反流、误吸、咳嗽排痰无力等院内获得性肺炎表现，形成恶性循环。此时病因诊断未明，血乳酸水平升高明显（＞12 mmol/L），按照重症肺炎、感染性休克的治疗原则处理，立即建立人工气道辅助呼吸，以2013年Surviving Sepsis Campaign（SSC）指南进行液体复苏[5]，经过12 h积极的液体复苏，患者仍有顽固性高乳酸血症，乳酸清除率为零，伴尿量减少，考虑血浆乳酸水平与多脏器功能衰竭密切相关，当乳酸浓度＞10 mmol/L时，病死率高达83%[6]，行床边CVVH血液净化治疗，此时患者血流动力学已平稳，无需血管活性药物，肺部感染也很快得到控制，但血乳酸下降仍不明显。乳酸是糖酵解的中间产物，主要在皮肤、大脑、骨骼肌、红细胞和小肠黏膜中产生，当组织灌注减少，组织缺氧时，糖有氧代谢受限，三羧酸循环受阻，而无氧酵解的产能途径被激活，在辅酶的参与下，LDH使丙酮酸转化为乳酸[7]。乳酸水平升高与多种因素有关，特别在脓毒症休克时，包括全身低灌注、微血管破坏引起局部低灌注、严重的炎症反应和高代谢状态、细胞线粒体氧利用损害等[8]。而该患者的肝功能正常，所以不考虑乳酸清除下降，在全身感染得到控制下，考虑能量代谢环节的障碍。

我国LSM多为核黄素反应性多种酰基辅酶A脱氢酶缺陷（MADD），MADD既影响氨基酸也影响脂肪代谢[9]，但由于临床医生认识不足，很多患者没得到及时治疗。本例在病理结果未出的情况下，考虑患者肌肉无力主要累及近端肌肉，吞咽肌、呼吸肌受累，冲击治疗效果差，结缔组织病证据少，继发感染控制后乳酸仍顽固性升高，在等待病因诊断过程中，经验性给予ATP、辅酶Q10、肉毒碱、维生素B2、激素、丙种球蛋白及调整饮食等治疗，口服核黄素可取得较好的疗效，但机制尚未清楚[4]。治疗后患者症状缓解明显，大大减少了机械通气并发症。

该患者还行了突变基因的检测，LSM的致病基因主要有ETFDH、ETFA、ETFB、ACADM、PNPLA2、MFT、CPT2等[10]，本例仅做了ETFDH基因检测，结果未检测到ETFDH基因外显子编码区的致病性突变，因患者症状明显改善已出院，未进一步行其他突变基因的检测[11,12]，尚不能完全排除ETFDH基因的大片段缺失突变等特殊的突变类型。

LSM的临床诊断标准为：①临床和实验室检查符合肢体近端无力为主的肌病；②肌肉病理显示肌纤维内脂滴明显增多，不伴有其他特征性的病理改变；③临床排除其他引起脂肪代谢障碍的疾病，如肝病、肾病、酒精中毒等；④无其他脏器损害，基本除外系统性脂肪代谢障碍[13]。

鉴别要点如下：①重症肌无力：重症肌无力肌酶谱不升高，且新斯的明试验阳性；②进行性肌营养不良：进行性肌营养不良症状呈进行性加重，无波动性特点，肌酶谱较LSM升高更明显，肌肉活检无脂滴沉积；③多发性肌炎：LSM肌肉组织学病理改变为Ⅰ、Ⅱ型纤维均见萎缩，尤其是Ⅰ型慢收缩肌纤维萎缩明显，Ⅱ型快收缩肌纤维占了优势，肌纤维普遍萎缩，推测患者病程较长，已出现明显的肌肉萎缩，后期可继发周围神经营养障碍，周围神经受累使肌电图失去特征性肌源性损害的特点，出现神经源性损害征象[14]，这个正好与多发性肌炎相鉴别。李伟等[11]随访调查表明：LSM患者经治疗后临床症状缓解较好，能进行日常的生活和工作，但容易因劳累等。本病虽是慢性经过，但在感染、劳累等能量需求增加诱发急性加重时，可出现以严重能量代谢障碍为原因的多器官功能不全，当肌肉无力累及咀嚼肌、呼吸肌时，出现吞咽及呼吸困难，需立即予机械通气治疗。

参考文献

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