患者男性，53 岁，因“咳嗽、发热半个月”收治入院。患者入院半个月前无明显诱因开始出现咳嗽，咳少量黄白色黏痰，间断有黄脓痰，伴畏寒、发热，体温最高39℃，自觉乏力，咳嗽时左前胸部隐痛不适，查胸部CT示两肺炎症（图1）。在当地住院治疗，予“头孢替安+左氧氟沙星”抗感染4 d无效，改予“头孢他啶+莫西沙星”抗感染5 d，仍无效。
复查胸部CT示肺部病灶进展，右肺病灶增多（图2）。再予“亚胺培南西司他丁+万古霉素”抗感染治疗，效果仍不佳，患者仍反复高热，转来我院。既往有糖尿病病史，口服格列齐特降糖治疗，血糖控制不佳，在当地医院住院期间，改予诺和灵R+诺和灵N降糖治疗。T 36.7℃，P 78次/min，R 20次/min，BP 129/70 mmHg，SpO2 98%。两肺呼吸音粗，未闻及干/湿啰音，心律齐；双下肢胫前区皮疹，脚癣明显。
患者入院后查血常规：WBC 7.8×109/L，NEU% 73%，Hb 116 g/L，PLT 185×109/L，CRP 62.67 mg/L。内毒素测定24.07 pg/ml，考虑肺部革兰氏阴性菌感染可能性大，予哌拉西林他唑巴坦4.5 g q8h抗感染，患者仍反复高热，体温最高39℃左右。肺功能检查：轻度限制性通气功能减退，肺弥散功能轻度降低，残/总百分比正常，肺小气道阻力正常。气管镜检查：镜下见左上叶前段及右下叶基底段黏膜苍白、水肿，管腔内见黏痰附着。支气管肺泡灌洗液细菌培养、真菌培养均阴性。血自身抗体及血肿瘤指标均正常。G试验78.58 pg/ml，GM试验0.083 μg/L，血糖10.4~22.6 mmol/L，考虑合并真菌感染可能，加用伏立康唑经验性抗真菌治疗1周。患者仍反复发热，体温最高38~39℃，午后低热为主，红细胞沉降率（ESR）104 mm/h，血结核抗体均阴性，结核感染T细胞试验阴性。结核科会诊，考虑合并结核可能，停用伏立康唑，予异烟肼、乙胺丁醇、利福平经验性抗结核治疗5 d，体温无明显好转，停经验性抗结核治疗。复查血常规：WBC 8.2×109/L，NEU% 80%，Hb 102 g/L，PLT 156×109/L，CRP 107.69 mg/L，考虑感染未得到有效控制，停哌拉西林他唑巴坦，改予美罗培南+万古霉素加强抗感染治疗。入院3周后（美罗培南+万古霉素使用1周后）患者症状较前加重，一般情况差，反复高热，体温39℃左右，呼吸困难加重，食欲缺乏、消瘦、乏力，两肺底出现少许湿啰音。血气分析（吸氧浓度为33%）：pH 7.47，PaCO2 31 mmHg，PaO2 57 mmHg，HCO3- 27 mmol/L。复查胸部CT：两肺病灶较前明显增多，部分病灶吸收，但出现更多新鲜渗出病灶（图3）。
行CT引导下经皮肺活检，活检病理示：肺泡上皮轻度增生，肺间隔增宽伴少量炎细胞浸润，肺间隔纤维组织增生，见Masson小体形成，形态学符合机化性肺炎（OP）改变。特殊染色结果：Masson（+），VG（+）。确诊为隐源性机化性肺炎（COP）。停用万古霉素、美罗培南，予泼尼松30 mg qd治疗，3 d后患者体温恢复正常，呼吸困难改善，1周后复查胸部CT见肺部病灶有所吸收（图4），5周后复查胸部CT可见肺部病灶明显吸收（图5）。患者出院后泼尼松逐渐减量，8个月后停止使用。随访未再复发。
三、讨论
COP是一组原因不明的少见疾病。其相应的临床-放射-病理学定义是指没有明确的致病原（如感染）或其他临床伴随疾病（如结缔组织疾病等）的情况下出现的OP。OP是肺小血管通透性增加，血浆蛋白在肺泡内渗出后造成肺泡损伤后的病理表现，具有非特异性。其病理特点为：病变呈斑片状分布，病变中央为小气道，肺泡内、肺泡管内见疏松的胶原样结缔组织增生，形成Masson小体，可伴或不伴终末和呼吸性细支气管内结缔组织肉芽栓的形成，肺泡壁和肺泡间隔有以单核细胞为主的细胞浸润，肺结构往往正常，镜下病变均匀一致。上述病理表现亦可见于过敏性肺炎、韦格纳肉芽肿、慢性嗜酸细胞性肺炎、细支气管肺泡癌或肺梗死病灶的外周部等。因此，COP的临床诊断必须在病理表现的基础上，结合临床、影像和实验室检查来判断。本例患者肺穿刺病理提示OP，结合病史、胸部影像学表现及自身抗体和免疫学等实验室检查结果，排除其他因素，最终诊断为COP。COP发病年龄在50～60岁，无性别差异，与吸烟无关。多为亚急性起病，表现为发热，刺激性咳嗽，活动后气短，程度多数较轻，酷似感染，部分患者可伴有乏力、食欲减低和体重下降等全身症状。部分患者有流感样前驱症状。上述临床症状在数周内进展。肺部听诊可正常或可闻及散在的湿啰音。血常规：WBC总数正常，NEU可轻度增高。ESR和CRP明显增高。肺功能检查：轻至中度限制性通气功能障碍，弥散功能降低，部分病例出现低氧血症。由于COP的临床表现及实验室检查无特异性，通常会延误诊断（6~13周），初期常被诊断为肺炎。本例患者因“咳嗽、发热半个月”入院，临床症状及实验室检查均无特异性，抗感染治疗过程中病情逐渐加重，极易误诊为重症肺炎。但给予多种抗生素治疗，经验性抗真菌及抗结核治疗均无效，患者体温无下降，咳嗽、呼吸困难进行性加重，最终依靠肺穿刺病理确诊。在临床工作中，对于胸部CT表现为肺炎样病灶，而抗生素治疗无效时，应尽早行气管镜或肺穿刺活检，尽量明确病理诊断，以利于早期诊断与治疗。COP与重症肺炎的鉴别最终仍依赖于肺组织活检。COP的影像学有“五多一少”的特点：① 多态性（肺实变及磨玻璃样变最常见，可见小结节影或肿块影，网格状及条索状改变较少见）；② 多发性；③ 多变性（游走性）；④ 多复发性；⑤ 多双肺受累；⑥蜂窝肺少见。COP的胸部CT常见表现为双肺外带、胸膜下或沿支气管血管束分布的斑片状实变影、磨玻璃影、结节影或肿块影、条索影，实变影和肿块影中可见支气管充气征，少数病例存在胸腔积液，往往存在两种或两种以上改变，部分患者存在碎石路征及反晕征。本例患者胸部CT表现为两肺受累的多发性病变，呈多态性，可见斑片影、实变影及磨玻璃影等，病灶沿胸膜下分布，有游走性，抗感染治疗无效，符合COP的影像学特点。COP主要以糖皮质激素进行治疗，激素应用剂量目前尚无统一标准，部分学者主张低剂量、短疗程，部分主张高剂量、长疗程。目前多建议疗程为1年，因停药过早，复发的可能性增加。病情较重者，初期可予甲泼尼龙短期静脉注射，初期治疗奏效后激素用量逐渐减少，最快48 h临床症状改善，肺部阴影在1~2周后开始吸收，治疗4周后基本消散。有文献报道大环内酯类抗生素治疗COP有效，对激素治疗抵抗者，利妥昔单抗有良好的疗效。大部分COP患者在激素治疗后，临床症状和胸部影像表现能够迅速改善，预后良好，部分患者出现复发，但复发并不增加病死率，激素减量过快、疗程过短或肺部多发性阴影易复发，复发率为13%~58%。复发患者再次予激素治疗依然有效。死亡病例多为治疗效果不佳的晚期诊断病例。少数COP病例暴发起病或病情急剧进展，肺部弥漫性浸润影，严重低氧血症，符合急性肺损伤或ARDS的诊断标准，部分患者需无创或气管插管机械通气，此类病例如不能早期明确诊断，及时使用激素，预后较差，甚至死亡。故早期诊断、早期合理使用激素治疗、防治激素并发症是影响预后的重要因素。
四、总结
从该病例我们可以看出，COP临床表现及影像学表现与感染性疾病类似，实验室检查无特异性，通常会被诊断为肺炎，在抗生素治疗后病情进行性加重，用普通细菌感染无法解释时，方考虑本病的可能。当患者出现下列表现时可高度提示COP：①流感样症状，亚急性起病，临床有呼吸困难、持续性干咳、发热症状，体重减轻；②肺部有爆裂音，无杵状指；③胸部X线片呈游走性斑片状影（或呈弥漫性网状、结节状影）；④多种抗生素治疗时病情进行性加重，并除外肺结核、支原体和真菌等肺部感染；⑤患者一般状况好而肺部影像表现相对较重，病程2~3个月病灶不吸收，以“肺炎延迟吸收”也无法解释；⑥患者既往健康，无大量使用激素、免疫抑制剂的病史或免疫功能受损，病程初期胸部X线片即表现为多段多叶肺部阴影，也无法用非典型病原体所致社区获得性肺炎（CAP）解释；⑦肾上腺皮质激素治疗效果显著。对于重症患者，早期诊断和治疗是挽救生命的关键。当临床表现及影像学提示COP时，仍推荐通过组织病理学确定COP的诊断，并需注意识别和排除各种继发性OP。
五、专家点评
当胸部CT上出现“肺炎样实变影”，OP与CAP常常是容易混淆的两类疾病。本病例病程初期胸部CT表现为多发“肺炎样实变影”，临床上有发热、咳嗽等症状，很容易按照CAP进行抗感染为主的治疗，本病例病程初期即分别针对普通细菌、真菌及结核进行了治疗，病情进展加重，通过肺活检病理诊断OP，糖皮质激素治疗后缓解，最终诊断COP。本病例诊疗过程有几点值得重视：① 本病例初次胸部CT多发实变影中部分可见空气支气管征，抗感染治疗后复查胸部CT显示病灶有增多，而且实变影中空气支气管征明显增多，影像学提示有OP组织修复后收缩倾向，“过度的”空气支气管征是OP的非常有意义的影像学特征之一。因此，本病例患者在诊治过程中，如果能够及时抓住影像学上“非感染”的证据，应该是在第一次复查CT后积极寻找肺活检机会，获取组织病理学证据。② OP患者以多发实变影为表现者，一般患者肺部能听诊发现典型的“爆裂音”，这也提醒临床医师早期进行肺活检病理诊断，而不是进一步延长原先抗感染方案或频繁更换抗感染方案。③ 患者第三、四次胸部CT显示实变影呈“游走样”特征也是OP的影像学重要特征。④ 患者恢复期最后一次胸部CT显示先前的实变病灶变为磨玻璃影，这也是OP恢复期的一种“吸收”方式，对于回顾性诊断有帮助。[1] 李惠萍, 范峰, 李秋红, 等. 肺活检证实隐源性机化性肺炎25例临床诊治体会[J]. 中华结核和呼吸杂志，2007，30（4）：259-264.
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