一波三折的肺炎克雷伯菌肺炎

作者：李雪英，耿爽

单位：武汉市中心医院呼吸与危重症医学科

一、病情介绍

1. 一般资料

患者男性，74岁，退休人员，入院时间：2024年5月15日。主诉：咳嗽、咳痰2天，加重伴喘息半天。

2. 现病史

患者于2天前出现咳嗽，初期咳大量白色稀薄痰液，尚可咳出。无心悸胸闷不适，无明显反酸、恶心、呕吐及腹痛、腹胀、腹泻等不适。约半天前患者喘息症状逐渐加重，痰液难以自行咳出，伴乏力、精神差，伴头晕、恶心、呕吐不适。无腹痛、腹泻等症状。居家未测量体温。急诊以“重症肺炎”收入我科。

患者自起病来，精神、食欲、睡眠均欠佳，大小便如常，体力明显下降，体重无明显改变。

3. 既往史及其他

2年前脑胶质瘤手术史，术后遗留吞咽、咳痰能力下降；2型糖尿病病史，口服二甲双胍治疗；3周前因肺部感染于外院抗感染治疗，口服伏立康唑疗效欠佳，出院1周自行停药。

否认心脏病、高血压等慢性病病史；否认乙肝、结核、血吸虫病等传染病病史；否认外伤、手术、输血史；否认食物药物过敏史；吸烟史14年，20支/天，已戒烟30余年；否认饮酒史；否认家族遗传病史。

4. 入院体格检查

体温38.0℃，脉搏121次/分，呼吸36次/分，血压152/94 mmHg；面罩吸氧10 L/min时血氧饱和度（SpO₂）92%；急性喘息貌，留置胃管、尿管；双肺呼吸音粗，可闻及湿啰音及痰鸣音；心率121次/分，律齐，无病理性杂音；腹软无压痛，双下肢无水肿。

5. 辅助检查（本院急诊，2024-05-15）

• 血常规+C反应蛋白（CRP）：白细胞计数15.95×10⁹/L（↑），中性粒细胞计数13.10×10⁹L（↑），血红蛋白114 g/L（↓），淋巴细胞计数2.24×10⁹/L，血小板计数235.0×10⁹/L；CRP 56.11 mg/L（↑）。

• 生化及消化相关指标：白蛋白38.0 g/L（↓），肝肾功能、电解质、胰腺炎筛查正常；胃液隐血阳性。

• 凝血及心脏相关指标：心梗三项、心肌酶、NT-ProBNP基本正常；D-二聚体1.83 μg/ml（↑）。心电图示窦性心动过速，心率122次/分。

• 动脉血气（面罩吸氧10 L/min）：pH 7.41，PaCO₂ 51 mmHg（↑），PaO₂ 67 mmHg（↓），乳酸1.8 mmol/L。

• 头部CT：左侧小脑半球-蚓部低密度影伴局限性致密影，枕骨呈术后改变；脑内多发腔隙性脑梗死、脑白质萎缩、脑积水待排。

• 肺部CT：双肺多发感染、实变，纵隔淋巴结增多，主动脉及冠脉硬化，胃管置管术后表现（图1）。

• CURB-65评分3分，SOFA评分3分，APACHEⅡ评分13分。

图1  患者入院肺部CT

6. 初步诊断

①社区获得性肺炎，重症；②急性呼吸衰竭；③消化道出血；④2型糖尿病；⑤脑胶质瘤术后；⑥胆囊结石；⑦轻度贫血；⑧窦性心动过速；⑨前列腺增生。

二、分阶段诊治经过

1. 第一阶段（2024年5月15日至30日）：初始诊疗与病情好转

1.1  完善相关检查（5月16日）

• 炎症指标：降钙素原（PCT）1.212 ng/ml（↑），白介素6（IL-6）1456.00 pg/ml（↑），血沉48.4 mm/h（↑）。

• 尿液分析示尿胆原（±）；大便检查示大便隐血阳性。

• 输血前八项: 抗乙型肝炎病毒核心抗体2.04 S/CO(↑); 糖化血红蛋白正常。

• 床旁超声：主动脉瓣轻度反流；二尖瓣、三尖瓣少许反流；左室顺应性减低；LVEF约为60%；双侧股静脉、腘静脉、胫前静脉、胫后静脉均未见明显异常；双下肢动脉斑块形成。

1.2  初始支持与抗感染方案

（1）呼吸支持：经鼻高流量湿化氧疗（流量45 L/min，氧浓度0.6），氧合指数150~200 mmHg。

（2）经验性抗感染：美罗培南1.0 g q8h静脉滴注。

（3）对症治疗：氨溴索化痰、多索茶碱平喘、丙戊酸钠抗癫痫、奥美拉唑抑酸、抗前列腺增生、营养支持及基础病对症处理。

1.3  病原学检测（5月16日）

（1）呼吸道六项病原体（肺炎支原体、呼吸道合胞病毒、人鼻病毒、甲型流感病毒、乙型流感病毒、腺病毒）核酸、百日咳核酸及新冠核酸均阴性；血培养、痰培养、痰真菌培养均阴性；真菌涂片、结核菌涂片均阴性；一般细菌涂片见白细胞>25个/Lp，上皮细胞<10个/Lp，找到革兰阳性球菌和革兰阴性杆菌。

（2）支气管镜+肺泡灌洗液（BALF）：双侧支气管黏膜充血水肿，气道大量脓性分泌物（图2）；5月17日BALF GM试验回报结果为1.89（↑）。

图2  患者支气管镜下表现（2024-05-16）

（3）BALF tNGS：肺炎克雷伯菌(序列数44710)、纹带棒杆菌(序列数2005)、大肠埃希菌(序列数14468)，粪肠球菌(序列数232)；检出CTX-M、TEM、SHV、KPC、MCR-1、IMP 等多重耐药基因, 提示对青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类、多肽类抗生素潜在耐药。

1.4  初步疗效评估

经过美罗培南治疗后，患者体温、心率、呼吸逐渐平稳，氧合指数升至300 mmHg左右；WBC、CRP、IL-6、PCT等炎症指标持续回落。鉴于tNGS检出纹带棒杆菌，加用万古霉素。

1.5  治疗方案首次调整

5月18日BALF培养确诊耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌（CRKP），药敏提示仅头孢他啶阿维巴坦、复方新诺明、替加环素敏感，其余碳青霉烯类、喹诺酮类、氨基糖苷类均耐药。根据药敏结果调整抗感染方案：停用美罗培南，改为头孢他啶阿维巴坦+氨曲南联合抗CRKP。因GM试验结果升高，但既往伏立康唑疗效差且自行停药，暂未加用抗真菌药物（图3）。5月21日支气管镜复查可见气道黏膜充血水肿较前改善（图4）。灌洗液培养及真菌培养转阴。5月24日GM试验结果为1.14，加用伏立康唑抗曲霉治疗（图3）。

图3  患者第一阶段病原学及抗感染方案

图4  复查支气管镜（2024-05-21）

1.6  疗效评估

5月23日复查肺部CT示双肺感染、实变较前部分吸收，坠积性炎症较前明显进展（图5）。

图5  复查肺部CT与前片对比

5月23日患者的呼吸支持由高流量改为鼻导管吸氧（2 L/min），氧合指数达530 mmHg。患者体温趋于正常、呼吸频率及心率均较稳定（图6），WBC、PCT、CRP、IL-6逐渐好转并接近正常（图7），肾小球滤过率、转氨酶、BNP及血红蛋白均趋于好转（图8）。

5月26日复查气管镜，可见气道黏膜充血水肿明显改善，气道分泌物明显减少（图9）。

鉴于患者病情好转，与家属沟通后，拟于5月31日出院。

图6  患者入院前2周体温变化趋势

图7  患者入院前2周炎症指标变化趋势

图8  患者入院前2周脏器功能指标变化趋势

图9  复查支气管镜下表现（2024-05-26）

2. 第二阶段（2024年5月31日至6月7日）：病情反复与治疗失败

2.1  病情突发恶化

5月31日（拟出院当日）患者突发精神差、痰多、发热、喘息；WBC、CRP、IL-6、PCT显著升高；支气管镜提示气道脓性分泌物复增、黏膜充血水肿加重（图10）。BALF培养结果仍为CRKP，药敏提示头孢他啶阿维巴坦、复方新诺明仍敏感，替加环素转为中介。二次BALF tNGS仍检出高序列肺炎克雷伯菌（序列数59962），纹带棒杆菌（序列数17）、大肠埃希菌序列较前次下降（序列数129），新检出人类疱疹病毒1型（序列数848），新增NDM耐药基因。

图10  复查支气管镜下表现（2024-05-31）

2.2  二次抗感染调整

延续头孢他啶阿维巴坦+氨曲南方案，加用多黏菌素E甲磺酸钠静脉+雾化联合治疗（图11）。经过上述调整，患者仍反复低热（图12），炎症指标居高不下（图13）；6月5日复查肺部CT提示右上中肺感染进展，双侧胸腔积液增多、双下肺膨胀不全（图14），提示本轮治疗失败。

图11  患者第二阶段病原学及抗感染方案

图12  患者第二阶段体温变化趋势

图13  患者炎症指标及肾功能指标变化趋势

图14  复查肺部CT与前片对比

3. 第三阶段（2024年6月8-20日）：精准调整与治愈出院

3.1  治疗失败原因分析

从宿主、病原体、抗菌药物、并发症四方面复盘：患者高龄、糖尿病、胶质瘤术后排痰能力差；CRKP多重耐药并出现NDM金属酶基因；抗菌药物剂量受肾功能限制、仿制剂型药效不足；混合感染未完全覆盖、气道痰堵持续存在。

3.2  综合支持强化

加强气道管理：床旁吸痰、支气管镜下灌洗吸痰、机械辅助排痰；开展膈肌起搏、肢体康复锻炼；强化营养支持，改善机体免疫状态。

3.3  第三次病原学检测

6月10日第三次行BALF tNGS检测，结果仍显示高序列肺炎克雷伯菌（序列数72324），纹带棒杆菌序列数（2083）显著升高，新增铜绿假单胞菌（序列数982）；持续检出KPC、NDM、IMP多重耐药基因。

3.4  第三次抗感染方案调整（图15）

(1) 抗CRKP：头孢他啶阿维巴坦由集采仿制药更换为原研药联合替加环素，保留多黏菌素E甲磺酸钠雾化。

(2) 覆盖纹带棒杆菌：加用利奈唑胺。

(3) 抗曲霉治疗：患者多次GM试验持续升高，伏立康唑口服血药浓度持续不达标，更换为艾沙康唑加强抗曲霉。

图15  患者第三阶段病原学及抗感染方案

3.5  最终疗效与结局

经过上述治疗方案的调整，患者体温、呼吸、心率均趋于平稳（图16），炎症指标逐步降至正常（图17）。6月16日复查肺部CT示双肺感染明显吸收，胸腔积液完全吸收（图18，图19）。2024年6月20日患者病情痊愈，顺利出院。

图16  患者第三阶段体温变化趋势

图17  患者炎症指标及肾功能指标变化趋势

图18  复查肺部CT与前片对比

图19  患者整个病程中肺部CT对比

三、讨论问题

（1）多重耐药肺克的初始方案组合如何选择？

（2）耐药基因和药敏结果同时存在的情况下如何指导药物选择?

（3）患者最终病情好转的主要原因是什么?

本期讨论核心观点汇总

本次病例研讨围绕多重耐药肺炎克雷伯菌初始方案选择、耐药基因与药敏结果临床应用、纹带棒杆菌定植与致病鉴别、tNGS与GM试验曲霉诊断效能、抗菌药物剂型/血药浓度影响, 各位专家观点整理如下, 供参考。

李鸿茹教授（福州大学附属省立医院）

（1）病例基础情况：患者高龄，脑胶质瘤术后长期鼻饲，存在吸入感染高危因素；肺部影像提示右上肺后部、左下肺后基底段斑片影伴小树芽征，符合吸入性肺炎影像学特征，轻症影像表现下即出现二氧化碳潴留，核心诱因判定为吸入性肺炎合并痰堵致通气障碍。

（2）第一阶段诊疗观点。①基础治疗原则: 优先开展痰液引流, 联合抗感染治疗。②致病菌与药敏特点: 痰检确诊肺炎克雷伯菌, 为吸入性肺炎常见致病菌; 初次经验性使用美罗培南抗感染, 患者体温下降治疗有效; 耐药基因提示KPC阳性、金属酶阴性, 本地该类菌株对头孢他啶阿维巴坦普遍敏感。③CRKP针对性用药方案: 方案一, 美罗培南由1 g q8h加量至重症感染剂量2 g q8h；方案二, 美罗培南联合替加环素。临床主流依托头孢他啶阿维巴坦、替加环素、多黏菌素三类药物开展联合抗感染治疗。④杂菌判定: 纹带棒状杆菌多为环境定植菌, 需严格区分致病菌与定植菌, 不可盲目作为主要治疗靶点。

（3）第二阶段疗效不佳原因分析：①用药调整问题：短期使用替加环素后更换为头孢他啶阿维巴坦联合氨曲南，抗菌方案调整不当，未能有效覆盖耐药肺克，是疗效变差主因；万古霉素、伏立康唑对此阶段病情无明显影响。②替加环素用药提醒：指南推荐治疗CRKP需超剂量使用；该药虽联用美罗培南、头孢哌酮舒巴坦疗效尚可，但存在弊端，易诱导病原菌中介耐药、引发血流动力学异常及肝功能损伤，常规常用剂量为100 mg q12h。③气道管理要点：患者初期痰多、气道黏膜充血水肿严重时，以单纯吸痰为主，谨慎实施气道冲洗，避免冲洗操作造成病原菌入血，诱发菌血症。④致病菌主次判定：肺炎克雷伯菌为本次感染主要致病菌，纹带棒状杆菌致病作用存疑。

（4）第三阶段诊疗优化与疗效总结。①优选治疗方案：恢复头孢他啶阿维巴坦联合替加环素用药，搭配多黏菌素雾化形成三联疗法，临床疗效确切。②用药备选思路：头孢他啶阿维巴坦效果不佳时，可考虑静脉使用多黏菌素B，综合安全性优先选用头孢他啶阿维巴坦。③耐药基因变异应对：患者后期检出NDM-1阳性，理论上该基因会降低头孢他啶阿维巴坦药效，但临床疗效与基因检测结果并非完全契合；临床实际治疗效果优先级高于基因检测结果，即便出现该耐药基因，此联合方案依旧可有效压制感染。④联合管理举措：规范抗感染用药同时强化气道管理，最终成功控制耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌感染。

（5）曲霉感染诊疗意见：该病例仅GM试验阳性，tNGS及真菌培养均未检出曲霉，真菌感染确诊证据不足；建议暂缓抗真菌药物使用，优先开展细菌抗感染治疗并观察疗效，延后启动抗真菌治疗。此外，tNGS检测技术已成熟，对曲霉、念珠菌等真菌检出能力强。该检测存在一定假阳性情况，结果必须结合临床症状、检验指标综合判断，不可单独作为诊疗依据。

（6）临床抗感染诊疗理念：摒弃盲目“大包围”式广谱抗感染用药思路，推行精准抗感染治疗，针对性压制目标病原菌。非脓毒血症危重阶段无需急于联用全部强效抗菌药物，可先观察病情逐步精简调整方案。严控多药联用，减少各类抗菌药物对患者肝肾功能等脏器造成损伤。

李文田教授（宜昌市中心人民医院）

（1）整体临床现状：近两年临床CRKP感染高发，整体治疗难度大；老年合并糖尿病患者免疫功能受抑，极易发生肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、真菌等多重混合感染。

（2）头孢他啶阿维巴坦单药治疗效果不佳的可能原因：①患者自身因素：糖尿病患者免疫力低下、免疫功能受抑制，是该药单药治疗失效首要因素。②用药剂量与血药浓度问题，临床常用2.5 g q6h方案部分患者可起效；合并肾功能不全时，严格按说明书减量易导致血药浓度不达标，影响疗效；多数医院无法开展该药的血药浓度监测，同时缺少CRKP菌株MIC值参考，精准用药缺乏依据。③菌株本身特性：致病菌如果是高毒力多重耐药CRKP，治疗难度大幅上升；该类菌株耐药机制复杂，不局限于已知耐药基因，存在其他未知耐药通路。④药物品类差异：原研与仿制版头孢他啶阿维巴坦临床疗效存在区别。

（3）联合用药及新型药物应用观点：头孢他啶阿维巴坦联合替加环素治疗见效，提示耐药基因是影响疗效的关键因素，替加环素在CRKP抗感染中起到重要治疗作用。普通敏感型肺克，单用美罗培南、头孢他啶阿维巴坦仍无效时，可选用替加环素升级药物依拉环素，与碳青霉烯类药物联用，可收获临床疗效。

（4）病原检测技术对比：mNGS检出效率优于tNGS，常出现tNGS结果阴性、mNGS结果阳性的情况。本病例未检出曲霉，结果偏差在一定程度上可能与tNGS检测局限相关。

（5）其他影响病情因素：患者前期使用抗凝药物，也是影响整体病情与诊疗效果的重要诱因。

罗文教授（厦门大学附属第一医院）

（1）抗菌药物剂量调整困惑：CRKP临床首选头孢他啶阿维巴坦，患者合并肾功能不全时，按说明书减量用药存在临床疑虑。重症感染状态下，按肌酐调整剂量易出现药物浓度不足问题，难以区分疗效不佳是药量不足，还是其他病因所致。

（2）病情反复关键诱因: 老年患者病情临近恢复时易突发发热, 多因气道淤积大量黄脓痰引发堵塞, 直接造成病情反复加重。本例患者咳痰能力差, 痰堵是导致病情波动的重要因素。

（3）患者基础病情特点：患者有长期吸烟史、慢阻肺基础病，肺部存在典型肺气肿，属于曲霉菌感染高危人群。

（4）曲霉感染诊疗思考：患者GM试验阳性，但三次tNGS未检出曲霉，不能直接排除感染，考虑或存在标本破壁不足问题，建议核查原始检测数据进一步确认。前期使用伏立康唑，血药浓度持续不达标，疗效受限。更换为艾沙康唑优势明显——无需监测血药浓度，且适配肾功能不全患者。前期肺炎克雷伯菌得到控制，但曲霉感染未有效压制，叠加痰液引流不畅，致使曲霉感染加重；改用艾沙康唑后可有效压制曲霉，助力病情好转。

凌耿飞教授（周口市中心医院）

（1）GM试验假阳性的影响因素。①药物因素：β-内酰胺类等药物可能导致GM试验升高，引发假阳性；②患者自身因素：老年人长期使用抗生素会损伤肠道黏膜屏障，进而影响GM试验结果，导致假阳性；③实验室因素：实验室的实验处理方式不当，也可能造成GM试验假阳性。

（2）患者病情相关判断。①排痰及气道情况：结合气管镜检查，患者痰液为大量白色黏痰，提示其排痰能力差、纤毛运动功能不佳，推测可能存在吸入性肺炎；②真菌感染判断：真菌相关痰液多偏稀薄且有明显拉丝性状，结合该患者痰液表现，不倾向于进行抗真菌治疗。

耿爽教授（武汉市中心医院）

（1）GM试验假阳性的临床处理经验。①药物相关假阳性及处理：临床中，使用哌拉西林他唑巴坦等半合成青霉素类药物可能导致GM试验假阳性；针对此类情况，通常会先停用该药物、更换其他抗生素，再于停药24、48或72小时后复查GM试验，部分患者复查结果会转为阴性；②其他影响因素：使用白蛋白等药物也可能造成GM试验假阳性。

（2）该患者抗真菌治疗的决策依据。①试验结果顾虑：患者第一次GM试验值为1.89，第二次复查为1.14，而本院BALF GM的临界值为0.8～1.0，两次结果均为阳性，对曲霉感染存在担忧；②高危因素考量：患者本身患有慢阻肺和糖尿病两种高危因素，此类因素可能增加曲霉感染的风险；③治疗决策：基于上述两点顾虑，最终决定对该患者进行抗真菌治疗。

四、总结

本例74岁高龄患者合并脑胶质瘤术后、糖尿病等多重基础疾病，以重症社区获得性肺炎起病，病原以CRKP为核心，合并纹带棒杆菌、大肠埃希菌、铜绿假单胞菌混合感染，同时存在曲霉感染实验室疑似证据，诊疗过程一波三折。本例为临床高龄基础病合并多重耐药菌重症肺炎的诊疗提供了典型参考案例，也为耐药菌抗感染方案选择、实验室检测结果临床解读积累了专家共识经验。

本文根据「SAS2030平台呼吸危重症疑难病例临床学术研讨沙龙」第一期内容整理。

声明：

本文仅用于学术领域的理论探讨与专业交流，不涉及任何商业推广、产品宣传等非学术用途，亦不作为临床诊疗活动中最终决策的依据。临床实践需根据患者的具体情况选择适宜的处理措施。