一例重症侵袭性肺曲霉病的治疗之路

作者：陆婧

单位：武汉市第四医院呼吸内科

1. 一般资料与病史

患者为55岁男性，因咳嗽、咳痰、发热6天入院。

现病史：受凉后起病，以阵发性刺激性干咳为主，夜间症状加重，伴午后发热，体温最高38.2℃；社区输液治疗4天后发热缓解，但咳嗽、咳痰、胸闷持续存在，近2天出现痰中带血、喘息，遂于本院就诊。

个人史：40年大量吸烟史，40支/天，未戒烟；否认饮酒史。

既往史：2型糖尿病病史10余年，利拉鲁肽注射液（预充式）1.20 mg qd皮下注射、盐酸二甲双胍片治疗，出院后未继续口服药物治疗；冠心病支架植入术后病史，缬沙坦氨氯地平片(Ⅰ)85 mg qd、琥珀酸美托洛尔缓释片47.50 mg治疗，现口服美托洛尔；阿司匹林肠溶片、硫酸氢氯吡格雷片、瑞舒伐他汀钙片；出院后自行停用双抗、现服用阿托伐他汀。

家族史：无遗传相关疾病病史。

2. 体格检查与辅助检查

入院查体：体温36.2℃，血压105/71 mmHg，心率107次/分，呼吸21次/分，未吸氧状态下血氧饱和度90%；双肺呼吸音低，未闻及明显干/湿啰音，心律齐，无病理性杂音。

实验室检查（2025-01-08门诊）：C反应蛋白（CRP）36.83 mg/L（↑），白细胞计数4.22×10⁹/L，红细胞计数4.55×10¹²/L，血红蛋白132.00 g/L，血小板计数146×10⁹/L，淋巴细胞百分数17.10%（↓），中性粒细胞百分数76.70%（↑）。

图1  患者胸部CT（2015-01-08）

3. 初步诊断与初始治疗

结合临床表现与影像学结果，初步诊断为非典型社区获得性肺炎（CAP），给予莫西沙星注射液经验性抗感染治疗。

1. 病情恶化

入院第2天，患者出现持续发热、明显呼吸困难、喘息，体温升至38.2℃，呼吸频率升至36次/分，吸氧状态下血氧饱和度仅90%；血气分析提示氧合指数123 mmHg，诊断为Ⅰ型呼吸衰竭。

立即给予高流量辅助通气支持，并紧急行纤维支气管镜检查，留取肺泡灌洗液（BALF）送检。

2. 病原学确诊结果

入院第3天，BALF检测结果回报。

（1）NGS：甲型流感病毒H1N1（序列数209427），烟曲霉（序列数31603），黄曲霉（序列数3455），米曲霉（序列数597），土曲霉（序列数168），白色念珠菌（序列数16）。

（2）结核分枝杆菌复合群DNA检测：阴性。

（3）GM试验：4.91 μg/L（↑）。

（4）真菌培养：烟曲霉阳性。

3. 气管镜检查

2025年1月10日气管镜检查: 气道内可见弥漫的充血、水肿及痰栓/菌栓(图2)。

图2  支气管镜检查

4. 修正诊断

结合病原学、临床表现与检查结果，修正诊断为：①Ⅰ型呼吸衰竭；②重症肺炎（甲型流感病毒H1N1感染）；③侵袭性肺曲霉病（烟曲霉、黄曲霉、米曲霉、土曲霉混合感染）；④2型糖尿病伴血糖控制不佳；⑤电解质紊乱（低钠、低钾、低氯、低钙）；⑥营养不良、低蛋白血症。

5. 首轮调整治疗方案

确诊后立即启动联合抗感染方案。

（1）抗细菌：美罗培南注射液。

（2）抗真菌：伏立康唑注射液。

（3）抗病毒：奥司他韦胶囊。

1. 治疗无效与病情持续进展

图3  患者体温变化情况

图5  复查支气管镜

2. 临床问题与诊断分析

结合患者病情进展，我们提出三个关键的临床问题：①临床症状与影像学持续进展，是否存在诊断遗漏？②初始抗感染方案是否未充分覆盖潜在未知病原体？③下一步应如何优化检查与治疗策略？

针对上述问题，我们通过进一步病原学与病理学检查明确了核心诊断：

（1）主诊断：甲型流感病毒感染合并侵袭性肺曲霉病。该诊断具备充分的病原学与临床依据：患者BALF检测提示甲型流感病毒核酸阳性，真菌培养示烟曲霉70 cfu/ml，同时结合进行性加重的临床症状与胸部CT影像学表现，可确诊为病毒性肺炎伴侵袭性肺曲霉病。

（2）排除其他病原体合并感染：对BALF行呼吸道常见病原菌PCR检测（包括肺炎克雷伯菌、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌等），结果均为阴性；同时行右上叶支气管黏膜活检，病理提示镜下仅见炎性渗出及坏死物，未发现结核、肿瘤或其他病理性改变，进一步排除了其他病原体感染及非感染性疾病的可能。

3. 二次治疗方案调整

在原方案基础上，加用甲强龙注射液控制气道重度炎症，加用两性霉素B脂质体实施抗真菌联合治疗。

经过上述方案治疗，患者体温基本恢复正常，呼吸困难缓解，氧合指数逐步回升至200 mmHg（图6），但仍需高流量呼吸支持。

图6  患者氧合指数变化情况

1. 病情再次反复

图7  复查胸部CT

图8  复查支气管镜

临床疑问：影像学进展为病程自然演变，还是激素或病毒感染导致免疫抑制引发二重感染？下一步治疗如何调整？

2. 三次治疗方案调整

1. 临床症状与影像学改善

图9  再次复查胸部CT

图10  再次复查气管镜

2. 出院与长期随访

1. 流感相关肺曲霉病（IAPA）的重要认知

（1）重要危险因素：严重呼吸道病毒感染是侵袭性肺曲霉病的关键诱因，病毒可破坏气道上皮屏障、抑制细胞免疫、降低黏液纤毛清除功能，显著提升真菌感染风险；重症流感合并ARDS患者中，IAPA发生率高达19%，机械通气率与死亡率显著升高。

（2）合并病毒感染IAPA的临床特征：①呼吸困难发生率高；②炎症指标无特异性；③血糖控制不佳的糖尿病为独立危险因素；④肺炎严重程度指数评分与糖皮质激素使用时长呈正相关；⑤院内死亡率与有创通气需求显著增加。

（3）影像学特点：无典型特异性，可表现为磨玻璃影、结节、晕轮征、实变、空洞、空气征等，易与单纯病毒性肺炎混淆，需结合病原学与支气管镜鉴别。

2. 基于本例患者的IAPA诊疗思路总结

结合本例患者的临床实践，我们总结出以下诊疗思路。

（1）流行病学特征：研究报道显示, IAPA患病率为2.4%~34.3%, 在需要有创机械通气的患者中, 患病率可达3.2%～37.2%; 其主要病原体以烟曲霉为主, 其次为黄曲霉, 与本例患者的病原学结果一致。

（2）危险因素：血糖控制不佳的糖尿病、酮症酸中毒及长期使用糖皮质激素是公认的高危因素。本例患者2型糖尿病病程长且血糖控制不佳，同时因重症炎症接受糖皮质激素治疗，属于典型的IAPA高危人群。

（3）临床特点：IAPA临床表现无特异性，可表现为发热、咳嗽、呼吸困难，且对现有治疗反应差；部分患者可出现咳黑褐色痰或咯血，存在致死性大咯血风险。本例患者即表现为进行性加重的呼吸困难与痰中带血，符合上述特征。

（4）影像学与气管镜下表现：①肺部CT征象：可表现为实变、结节、团块、晕征、空洞、空气新月征或支气管壁增厚，部分患者仅表现为与病毒性肺炎相似的肺泡腔内渗出或网格影，易与单纯病毒感染混淆。②气管镜下表现：典型表现包括气道溃疡、结节、假膜、斑块或结痂，本例患者镜下可见广泛菌斑与黏膜糜烂，具有高度提示意义。

（5）真菌学检测与标本选择：送检标本优先级依次为BALF、保护性毛刷、盲法BALF、气管内吸引物、深部合格痰液；重症患者获取组织活检样本风险较高，需谨慎权衡利弊。本例优先送检BALF并获得明确病原学证据，为确诊提供了关键依据。

（6）抗真菌治疗时机：对于重症病毒感染且合并高危因素的患者，若出现大咯血等典型临床特征或晕征、真菌血管瘤等高度提示性影像学表现，可考虑抢先/预防性抗曲霉治疗。文献提示该策略可降低IAPA发病率，但对死亡率无显著影响。结合本例经验，我们认为在明确高危因素与可疑征象时，提前干预可改善临床转归。

（7）抗真菌药物选择与个体化策略：①初始治疗首选伏立康唑或艾沙康唑，部分回顾性研究推荐两性霉素B脂质体作为一线方案；②合并气管支气管炎的患者，建议在全身用药基础上加用气道局部药物雾化吸入；③不推荐常规初始联合治疗, 但病变广泛、进展快或一般情况差的重症患者, 可初始联合两性霉素B脂质体与艾沙康唑/泊沙康唑。本例患者初始单用伏立康唑疗效不佳, 及时调整为两性霉素B脂质体全身用药联合局部雾化吸入, 最终获得良好疗效, 验证了该个体化方案的价值。

（8）疗效评估与疗程管理：治疗开始后1周评估临床症状，2周行首次胸部CT检查（胸部X线无法替代）；后续可在第6周、第12周再次评估，直至治疗结束或病情变化。临床可结合GM试验动态变化、胸部CT及气管镜下表现进行综合评估。本例通过反复CT与支气管镜检查，直观监测了病灶吸收与气道黏膜修复情况，为疗效判断提供了可靠依据。

3. 病例核心结论

作者介绍

陆婧

武汉市第四医院呼吸内科，主治医生，医学硕士，擅长各种呼吸内科疑难病、慢性病及肺肿瘤等疾病的诊断及治疗，尤其对各种呼吸疑难危重症的救治、肺血管疾病、肺癌、肺结节早诊治早治、肺癌经皮介入治疗积累了丰富的经验，在国家级及省级杂志和SCI发表专业论文6篇。