肺腺癌化疗后多重感染并发反复发热一例

作者：李晓丹

单位：天津中医药大学第二附属医院呼吸与危重症医学科

1. 病例资料

患者男性，70岁，于2025年9月18日入院。主诉发现肺癌1年半，间断发热1月余。

病史：患者1年余前无明显诱因出现咳嗽伴痰中带血丝，伴消瘦、乏力，食欲减退，于外院行抗炎等治疗后未见好转; 2024年2月胸部CT示：左肺上叶肿物影、纵隔及左肺门多发肿大淋巴结，遂就诊于肿瘤医院，进一步行相关检查。

既往史：既往有下肢血栓病史1年，规律口服利伐沙班治疗，否认结核病等传染性疾病病史，无家族肿瘤病史及吸烟/饮酒史。

体格检查: 体温36.5℃, 血压125 mmHg, 脉搏95次/分, 呼吸19次/分; 神志清楚, 精神差, 全身浅表淋巴结未触及肿大; 左肺呼吸音低, 双肺可闻及干/湿啰音, 无胸膜摩擦音; 心脏及腹部查体未见明显异常; 双下肢无水肿。

2. 肿瘤基础诊疗过程

图1  患者胸部CT（2024-02-20）

进一步行PET-CT检查提示：左肺上叶前段不规则肿物，考虑周围型肺癌；纵隔内主动脉弓旁及左肺门多发结节，考虑淋巴结转移；左侧肾上腺结节，良性可能性大，不除外转移。

肺穿刺活检确诊为非小细胞癌（倾向腺癌），现有组织主要呈实性型免疫组化：CK-pan（+）、TTF-1（部分+）、P40（散在+）、Ki-67(（约60%+）、c-met（2+~3+），临床分期cT3N2MX（Ⅲb期）。

当时诊断：肺腺癌；纵隔淋巴结转移；肾上腺转移不除外；cT3N2MX。

因基因检测未匹配到靶向药物，患者接受培美曲塞联合卡铂化疗6次，同步放疗30次，末次治疗时间为2024年6月，治疗后肺癌病灶有所缓解。

2024年7月，患者咳嗽、咳痰症状加重，胸部CT示左肺上叶结节及实变影较前缩小，但双肺出现多发斑片状密度增高影，外院考虑感染性病变或放射性肺炎，予抗生素及糖皮质激素治疗后症状反复，并出现胸水，多次胸水检查未发现明确病原菌。

2025年8月至9月期间，患者因间断发热1月余先后三次入院，病情呈进行性加重趋势。

1. 第一次住院（2025年8月19日-8月28日）

症状: 无明显诱因发热, 最高体温39℃, 伴喘憋、心悸，食欲差， 近1月体重下降5 kg。

辅助检查：血常规示WBC 2.12×109/L，NEU 1.4×109/L，LYM 0.4×109/L，均显著降低；Hb 100 g/L，轻度贫血；SAA 23.75 mg/L，CRP 21.5 mg/L，炎症指标轻度升高；IL-63.47 pg/ml，PCT 0.12 ng/ml；痰培养检出鲍曼不动杆菌。胸部CT示左肺斑片状高密度影，双肺间质改变伴炎症渗出，左侧少量胸水（图2）。

图2  患者第一次住院期间胸部CT（2025-08-19）

诊断: ①肺炎; ②癌性发热不除外; ③左肺恶性肿瘤(腺癌), 淋巴结继发恶性肿瘤, 肺继发恶性肿瘤？④白细胞减少; ⑤下肢静脉血栓形成。

治疗：予阿洛西林钠2 g q8h抗感染，甲泼尼龙40 mg qd抗炎治疗，4天后体温趋于稳定（图3），出院后激素逐渐减量口服，8月25日稳定出院。患者出院时CRP和PCT较入院时整体呈下降趋势（图4）。

图3  患者第一次住院期间体温变化趋势

图4  患者第一次住院期间感染指标变化趋势

2. 第二次住院（2025年9月2日-9月16日）

症状：距第一次出院11天后再次发热，咳嗽、咳白色痰，易咳，时有右前胸疼痛，大便2～3日一行，寐差。

辅助检查：血常规示WBC 2.24×109/L，NEU 1.49×109/L，LYM 0.46×109/L，仍处于低值；Hb 112 g/L；SAA 111.51 mg/L，CRP 28.3 mg/L，IL-6 10.49 pg/ml，PCT 0.1 ng/ml。痰培养检出大肠埃希菌。9月2日胸部CT示左肺门肿物较前缩小，伴双肺多发弥漫微小结节（图5）。9月10日新冠病毒检测阳性。

图5  患者第二次住院胸部CT（2025-09-02）

治疗：患者第二次入院后体温相对平稳，最高37.7℃。予哌拉西林钠他唑巴坦钠4.5 g q8h抗感染，甲泼尼龙40 mg qd抗炎，加用先诺特韦2片联合利托那韦1片q12h抗新冠治疗5天，体温逐渐恢复正常后出院（图6）。住院期间建议患者行气管镜检查明确病原学，遭拒绝。患者此次住院期间炎症指标变化趋势见图7。

图6  患者第二次住院期间体温变化趋势

图7  患者第二次住院期间感染指标变化趋势

3. 第三次住院（2025年9月18日-9月25日）

症状：距上次出院6天后再次出现发热寒战，最高体温39℃，伴口干口苦、乏力、尿失禁，大便溏，寐差。

辅助检查：血常规示WBC 5.66×109/L，NEU 5.19×109/L，LYM 0.22×109/L；Hb 114 g/L；SAA 249.9 mg/L，CRP 79.9 mg/L，IL-6 10.49 pg/ml，PCT 0.1 ng/ml，血沉26 mm/h；血气分析示PaO2 75.2 mmHg，PaCO2 32.8 mmHg，氧合略低；GM试验、G试验、OT试验及新冠核酸检测均为阴性；呼吸道六项检查示肺炎克雷伯菌核酸及肺炎链球菌核酸均阳性。9月19日胸部CT示左肺门肿瘤伴周围炎症，双侧少量胸腔积液，左肺上叶及下叶实变影较前加重（图8）。再次建议患者行气管镜检查。

图8  患者第三次住院期间胸部CT（2025-09-19）

治疗: 入院后予厄他培南钠1 g qd抗感染, 甲泼尼龙40 mg qd抗炎。患者体温居高不下(图9), 考虑真菌感染可能，经验性加用伏立康唑抗真菌治疗。9月22日炎症指标显著升高(CRP 194 mg/L, PCT 1.04 ng/ml, IL-6 549 pg/ml)(图10)，调整抗生素为头孢哌酮舒巴坦3 g q8h加强抗感染, 后续体温逐渐下降。

图9  患者第三次住院期间体温变化趋势

图10  患者病程中感染指标变化趋势

回溯患者三次住院期间用药及体温变化，从2025年8月19日入院至9月24日的体温变化与药物调整及胸部影像学演变过程。第一次住院（8月19日-8月25日），予阿洛西林钠2 g q8h联合甲泼尼龙40 mg qd治疗。期间患者体温波动于36.2～37.9℃，以低热为主，最高体温37.9℃，经治疗后体温逐渐趋于正常，但甲泼尼龙全程未停，后续逐步减量并过渡至口服。第二次住院（9月8日-9月15日），调整方案为哌拉西林钠他唑巴坦钠4.5 g q8h、甲泼尼龙40 mg qd，因患者合并新冠病毒感染，加用先诺特韦2片联合利托那韦1片q12h抗新冠治疗。此阶段体温从36.2℃升至37.7℃后逐步回落，维持在36.6～36.9℃之间。第三次住院（9月18日-9月24日），启用静脉厄他培南钠1 g qd、甲泼尼龙40 mg qd、伏立康唑治疗，后因炎症指标升高更换为头孢哌酮钠舒巴坦钠3 g q8h。期间体温波动于36.6～40.2℃，最高达38.5℃。结合胸部CT（8月19日、9月2日、9月19日三次检查），可见双肺存在粟粒样结节改变，左上肺及左下肺实变影较前进展（虽为局限性，但需警惕肺内转移可能）。

因患者体温长期处于较高水平，家属诉求迫切，故同意行气管镜检查以明确病因，遂于左肺下叶背段及上叶前段病变处行支气管肺泡灌洗，灌洗液（BALF）mNGS检测示结核分枝杆菌复合群（序列数216435）、白念珠菌（序列数3084）、耶氏肺孢子菌（序列数2080）、黄曲霉（序列数16）、人类疱疹病毒1型（序列数29）等多重病原体。此外，BALF曲霉抗原检测、真菌培养、抗酸染色均为阴性结果。

4. 转归与预后

2025年9月25日，根据mNGS检测结果，考虑患者合并结核感染，转至结核病专科医院进一步治疗。后续随访得知，患者转院后5天因病情进展死亡。

5. 本病例引发的思考

（1）该患者因左肺腺癌化疗后长期处于免疫抑制状态，粒细胞减低，反复出现发热，临床中针对此类反复感染的晚期肺癌患者，应如何设定“病原学检测启动时机”，以缩短诊断周期？

（2）患者既往否认“结核病史”，此次发热1月余，结核感染的时间在何时？

1. 流行病学特征

自1952年BMJ首次报道流感继发肺曲霉感染病例以来，病毒性肺炎相关曲霉病逐渐受到重视。2018年一项多中心回顾性队列研究结果显示：重症流感入住ICU患者IPA发病率为19%（83/432，不同中心发病率介于6%～26%之间）；流感（aOR 5.19；95%CI 2.63～10.26；P<0.0001）是罹患侵袭性肺曲霉病的独立危险因素。2020年，COVID-19相关肺曲霉病（CAPA）病例首先在中国报道。2021年一篇综述纳入6193例重症COVID-19患者，发现CAPA发病率为10.9%，死亡率为55.2%。2021年，EORTC-MSG ICU工作组将重症病毒性肺炎（包括流感和COVID-19）纳入侵袭性真菌病临床诊断宿主因素。

中国重症COVID-19患者CAPA发病率处于中高水平，这与新冠病毒对气道上皮屏障的破坏密切相关，为曲霉菌丝侵袭创造了条件。从地域分布来看，5953例观察性研究患者中有79.9%来自欧洲，但中国ICU内CAPA的高发病率仍需重点关注。

2. 发病机制

流感相关肺曲霉病（IAPA）和CAPA具有共同的发病机制特征：①患者伴有过度炎症和气道上皮损伤，影响了纤毛对曲霉孢子的清除和局部真菌免疫；②过度炎症反应激活肺内免疫细胞，释放大量细胞因子（IL-1β、IL-1α、TNF-α、IL-6等），引发免疫紊乱；③特异性易感因素包括肺泡巨噬细胞NADPH氧化酶依赖性ROS产生受抑、糖皮质激素使用、神经氨酸酶抑制剂应用及Ⅰ型和Ⅲ型干扰素抑制，进一步削弱抗真菌免疫功能。

CAPA临床主要表现为气管支气管炎和肺炎，可出现气道炎症、组织侵袭等病理改变，具体包括曲霉气管支气管炎、阻塞性肺炎和侵袭性肺炎三种类型，对应的病理生理机制涉及气道曲霉过度生长、肺泡内菌丝侵袭及继发细菌感染。

3. 危险因素与影像学特点

对罹患CAPA患者的危险因素进行分析，在不同研究中老年患者，严重疾病，免疫抑制宿主（EORTC-MSGERC定义），肺部或肝脏基础疾病被描述为CAPA危险因素，接受糖皮质激素和妥珠单抗治疗也增加了罹患CAPA的风险。此外，在一些研究中还描述了负压病房中患者曲霉感染和定植率的增加，研究者倾向于将患者置于正压或接受抗真菌预防以降低CAPA感染风险。

影像学方面，IAPA和CAPA早期常表现为非典型肺部CT影像，单纯COVID-19感染少见多发肺部结节或肺空洞，若出现此类表现应警惕曲霉感染可能。研究显示，重症流感合并曲霉病患者与非曲霉病患者的X线胸片表现无显著差异，均以双侧肺浸润、单侧肺段广泛实变等为常见表现，缺乏特异性影像学标志。

1. 感染诱发机制

化疗与放疗通过多种途径增加结核感染风险：①化疗药物（如铂类、紫杉醇）抑制骨髓造血功能，导致中性粒细胞减少，削弱巨噬细胞对结核分枝杆菌的吞噬能力；②放疗诱导胸腺萎缩和T细胞凋亡，降低CD4+T细胞计数，破坏结核免疫应答关键环节，促使潜伏感染复燃；③放/化疗联合治疗损伤呼吸道黏膜完整性，为结核分枝杆菌定植提供条件，易引发支气管结核或空洞性病变；④部分患者在免疫恢复期可能出现免疫重建炎症综合征（IRIS），表现为结核病灶异常炎症反应，需与肿瘤复发鉴别。

2. 免疫重建监测指标

结核感染的诊断与病情评估需结合免疫重建监测指标：①CD4+T细胞动态监测：化/放疗后6个月内每3个月检测，目标值≥350个/μl，持续低于200个/μl提示感染风险升高；②胸腺输出功能评估：通过T细胞受体切除环（TRECs）检测胸腺再生能力，数值回升提示免疫恢复；③结核特异性免疫应答：γ-干扰素释放试验（IGRA）阴转阳提示免疫重建，但需排除淋巴细胞减少症导致的假阴性；④炎症标志物追踪：CRP治疗后应降至<10 mg/L，IL-6水平可反映结核活动性，持续升高需排查耐药或混合感染。

在肿瘤领域的PACIFIC研究中，Durvalumab（度伐利尤单抗）是Ⅲ期非小细胞肺癌免疫治疗的重要药物。研究显示，使用Durvalumab的患者发生免疫相关性肺炎这一不良反应的比例显著升高（33.9% vs 24.8%），其中三级至四级的不可逆性肺炎发生率更高。尤其需要关注的是，处于免疫抑制状态的患者（如肺癌患者接受放/化疗联合免疫治疗后），肺组织损伤的发生风险更为突出，且一旦发生，临床后果往往更为严重。

1. 病原学诊断技术：EBUS联合ROSE/mNGS

超声支气管镜（EBUS）作为传统支气管镜与超声技术的结合，显著拓展了气道疾病的诊治范围，其核心优势包括：①快速获取组织标本，减少污染，同时可清理分泌物、处理咯血、改善肺不张；②精确度高、并发症少、微创无痛、手术时间短；③尽早启动病原学诊断，缩短诊断周期，避免病情进展。

EBUS联合ROSE技术可进一步优化诊断效率，超薄支气管镜+EBUS-GS+ROSE组合方案的病灶定位时间、手术时间最短，明确诊断率最高。对于肺癌合并肺部感染患者，EBUS联合mNGS检测的病原体覆盖更广，对细菌、真菌感染的敏感度显著优于传统病原学检测（CMTs），BALF+mNGS组敏感度达81%，而CMTs组仅为21%，敏感度提升60%。国内一项回顾性研究证实，EBUS-TBNA/EBUS-TBLB联合mNGS在诊断吸收消散不佳肺炎（恶性病变占57.80%）时，具有诊断阳性率高、并发症少的特点，有助于帮助临床医师尽早明确诊断。因此，临床上针对罕见病原体、多重感染等导致肺部感染可考虑使用EBUS联合mNGS辅助检查。

EBUS联合ROSE/mNGS的应用条件：在条件允许的情况下，均推荐EBUS获取BALF送检相关病原学检查。尤其当常规病原学检查阴性、疗效不佳或病情迅速进展时，或根据常规病原学检查阳性结果指导治疗，但效果不佳以及免疫抑制患者，或病情较重、亟待病原学指导治疗的情况。

在一例罕见肾癌合并肺部感染的病例报道中，也验证了支气管镜和NGS在感染性疾病病原体检测中具有较高的特异性。文章报道了1例肾癌术后患者行放免治疗出现发热、呼吸困难等症状，但从实验室指标及影响学表现，难以判断病原体，予经验性治疗后，症状无明显缓解。于是行支气管镜下灌洗+mNGS，提示患者合并了耶氏肺孢子菌和EBV双重感染，予抗真菌及抗病毒治疗后，患者发热及呼吸道症状好转。

2. 抗真菌治疗药物选择

伏立康唑作为广谱三唑类抗真菌药物，对烟曲霉、土曲霉、黄曲霉等多种曲霉具有较高活性，被国内外权威指南推荐为侵袭性曲霉病（IA）的一线治疗药物。国内外指南（包括IDSA、ESCMID-ECMM-ERS、中国器官移植受者侵袭性真菌病诊疗规范等）均明确伏立康唑用于IPA、CAPA等疾病的初始治疗或首选治疗，其抗菌活性显著优于氟康唑、伊曲康唑等其他抗真菌药物。

针对该病例，我们的总结及思考如下：①对于肿瘤治疗后近1年反复发热伴粒细胞减少的患者，需明确其处于免疫抑制状态还是感染状态；②患者胸部CT粟粒样改变增多，需探究与发热相关还是肿瘤肺内转移所致；③中性粒细胞减少经常规抗炎治疗4～7天后经验性使用抗真菌药物时，需明确激素的使用策略；④肺癌放免治疗后出现发热，在无典型肺结核影像及相关证据时，需考虑能否进行激素冲击；⑤肺恶性肿瘤治疗后出现发热、咳嗽、咳痰及炎性渗出、肺实变影等影像学改变时，需思考是否应立即行EBUS-mNGS检查以尽快完善病原学证据。

作者介绍

李晓丹

天津中医药大学第二附属医院呼吸与危重症医学科，副主任医师，医学博士，硕士生导师，天津中医药大学基础与临床协同创新人才；天津中医药学会肿瘤专业委员会青年委员，天津市中医药学会呼吸病专业委员会委员，世界中医药学会联合会呼吸病专业委员会理事，世界中医药学会联合会翻译专业委员会会员，中国民族医药学会热病分会理事，天津市中西医结合学会循证医学委员会委员，天津市整合医学学会肿瘤心血管病专业委员会委员；主持国家级自然基金1项，主持天津市教委科研计划青年项目1项，面上项目1项；主持天津市卫生计生委中西医结合科研课题1项；获得国家级科技进步奖1项，参与国家及省部级课题多项，参与国家级重大课题1项；发表论文10余篇，SCI 2篇。