线粒体肌病

葛慧青，金其隽浙江大学医学院附属邵逸夫医院发布于2023-10-25 浏览 1556 收藏

作者：葛慧青，金其隽

单位：浙江大学医学院附属邵逸夫医院

线粒体病是一组线粒体呼吸链的病理性功能障碍引起的疾病，具有多种临床表现。该病首先影响主要依赖有氧代谢的器官系统，0般来说神经系统受累（被称为线粒体脑肌病）常见。当骨骼肌受累时，无论伴或不伴中枢神经系统受累，都称为线粒体肌病。线粒体病的最常见的心脏表现是心肌病。在心肌病中，肥厚性心肌病最常见，以肺动脉高压为首发表现的线粒体病报道很少。本文报道我院收治的一例以肺动脉高压为主要表现的线粒体肌病，给予线粒体肌病治疗方案后肺动脉压力下降至正常，分析该线粒体肌病患者引起肺动脉高压的原因。

一、临床资料

病史情况

患者男性，15岁，因“胸闷气急4 d”入院。外院心脏超声提示肺动脉高压，初步诊断为重度肺动脉高压（特发性）、急性右心衰”收住入ICU监护治疗。患者入院前4 d爬4层楼梯后出现胸闷气急，无黑朦，查心脏超声提示：右心增大，三尖瓣大量反流，肺动脉增宽，重度肺动脉高压；下腔静脉扩张伴体循环回流障碍；少量心包积液。予吸氧、强心利尿等治疗。

入院查体

R 28次/min，T 35.9℃，P 115次/min，BP 100/68 mmHg；鼻导管吸氧3 L/min，SpO2 99%。极度消瘦，BMI 13.71 kg/m2。左侧瞳孔直径4 mm，右侧3 mm。呼吸窘迫，口唇略发绀，双肺呼吸音清，未闻及明显干/湿啰音。心前区可见明显隆起、搏动，律齐，心率偏快，心音强；胸骨左缘二三肋间、胸骨右缘四五肋间可闻及3/6级收缩期杂音。双下肢无水肿，双上肢肌力4级，双下肢肌力2级。神经系统查体未及阳性征。

入院实验室检查

动脉血气分析：pH 7.33，PaCO2 71 mmHg，PaO2 78 mmHg，Lac 10.5 mmol/L，HCO3- 8 mmol/L，提示慢性呼吸性酸中毒。

心肌酶谱：谷草转氨酶96 IU/L，肌酸激酶 463 IU/L，乳酸脱氢酶815 IU/L，肌酸激酶同工酶115 IU/L；CX4+：谷草转氨酶93 IU/L，碱性磷酸酶176 IU/L。

心脏彩色多普勒超声、左心功能测定、室壁运动分析、组织多普勒显像：RVSP 65 mmHg（考虑升高）。右房增大轻中度三尖瓣反流伴中度肺动脉高压，轻度肺动脉瓣反流，肺动脉增宽；轻度二尖瓣反流；心动过速；少量心包积液。

诊断思路

患者心脏超声提示肺动脉高压，外院已行CTPA检查排除肺栓塞。患者入院时胸闷气急，我院及外院多次行心超检查，暂未发现也暂不考虑先天性心脏病。患者既往无慢性肺病病史，入院血氧分压处于正常范围，暂不考虑慢性肺病或低氧血症引起的肺动脉高压。拟诊断为重度肺动脉高压（特发性）。

二、治疗措施

予患者曲前列尼尔0.5 mg+50 ml生理盐水静脉注射、地高辛强心、呋塞米利尿、单硝酸异山梨酯扩张冠脉血管等治疗，予无创呼吸机支持。Spont-Mode FiO2 40%，压力支持通气（ pressure support ventilation，PSV）12 cmH2O，PEEP 5 cmH2O，SpO2 97%，目标潮气量（tidal volume，VT）8~10 ml/kg，根据患者呼吸状态及动脉血气调整呼吸机参数。

给予患者曲前列尼尔1 d后，行漂浮导管检查，提示治疗效果不显：CVP 12 mmHg，20 cm处-右房压力16/8（12）mmHg，36 cm 处-右室压48/4（26）mmHg，60 cm处-肺动脉压力41/22（33）mmHg，肺动脉楔压16 mmHg。评估患者双下肢肌力2级。

追问家属病史，其母亲也有心跳加快、运动耐力差等情况，数年前确诊线粒体肌病，mtDNA A3243变异可能。考虑患者线粒体肌病的可能性大，行肌电图检查，EMG+NCV提示：上下肢所检肌肌源性损害。遂停曲前列尼尔，予患者线粒体肌病治疗方案：三磷腺苷二钠针20 mg静脉滴注bid，改善机体代谢，维生素B₂ 20 mg tid po，维生素E 100 mg qd，辅酶Q10 30 mg tid po，甲钴胺500 μg qd。

3 d后患者一过性下肢肌力好转2+级，复查动静脉血氧饱和度差值较前增大，提示药物治疗有效，继续对症治疗。血乳酸较前明显下降，CVP 9~11 mmHg，Pro-BNP较前下降，提示肺动脉高压情况好转。8 d后患者四肢肌力Ⅳ级，白天停呼吸机改鼻导管氧疗，夜间无创呼吸机支持。复查床旁超声心动图：右心增大，轻中度三尖瓣反流，三尖瓣口反流Vmax 2.5 m/s，RVSP 35 mmHg。超声心动图示肺动脉压力降至正常。

患者出院前复查血气：pH 7.326，PaCO2 53.3 mmHg，PaO2 95.4 mmHg，HCO3- 29.6 mmol/L。出院前行肺通气功能检查FVC 1.09 L（28%预计值），FEV1 1.05 L（32%预计值），提示极重度限制性通气功能障碍（未行弥散功能检测）。

行肌肉活检术，光镜检查结果：HE染色：轻度大小不等，萎缩纤维呈钝圆形和角形，散在肌纤维胞浆嗜碱性，未见坏死和再生纤维，未见炎细胞浸润。内膜和束膜未见异常，间质小血管未见明显异常。MGT染色：可见散在不整红边纤维（RRF）。NADH染色：肌纤维结构粗糙，部分Ⅰ型肌纤维周边深染，两型肌纤维比例适中，无群组化分布。SDH染色：部分Ⅰ型纤维浓染或周边深染。COX染色：未见特殊。PAS染色：未见特殊。ORO染色：部分肌纤维脂滴增粗增密。ACP染色：部分纤维浆膜下可见较多阳性颗粒。

结论：肌源性损害，符合线粒体肌病病理改变。

三、文献复习

Po-Cheng Hung等报道了1例3岁4个月男孩以肺动脉高压为主要表现的线粒体肌病。患儿症状呈缓慢进展，神经系统检查显示双侧下肢无力，肌肉张力降低，腱反射、巴宾斯基征阴性。血清肌酸激酶水平为350 U/。血清总肉碱水平与轻度低游离肉碱正常（23.96 mol/L；正常值30~45.4 mol/L）。血清中乳酸含量为155.1 mg/dl（正常值8~22 mg/dl）。血清丙酮酸1.24 mg/dl（正常0.3~0.9 mg/dl）。通过直接测序，DNA的线粒体疾病筛查显示A3243G点突变。肌肉活检改良Gomori三色染色法显示破碎红纤维。住院期间，患儿全身水肿，呼吸困难。心脏听诊发现胸骨左上缘2/6收缩期杂音，肺动脉瓣第二心音轻度增强。超声心动图显示右心轻度增大，轻度三尖瓣反流，肺动脉压60 mmHg。腹部超音波检查显示轻度肝大、腹水。排除血栓栓塞，胶原疾病和阻塞性睡眠呼吸暂停导致的肺动脉高压。患儿吸氧以维持血氧饱和度在90%以上。地高辛、味塞米、肉碱、辅酶Q10治疗2个月后临床和超声心动图改善明显。

四、讨论

线粒体疾病曾一度被认为是罕见病，但在一项瑞典西部的回顾性研究中发现，学龄前儿童中线粒体脑肌病的发病率为1/11000。16岁以下儿童的时点患病率为1/21000，婴儿期发病患者的中位生存期为12岁。

西班牙的一项研究估计，14岁以上人群中线粒体病的患病率为每10万人中有5.7例。在接受检查的患者中，电生理学分析在80%的患者中检测到肌病征象，在22%的患者中检测到神经病变。鉴于英格兰东北部的研究（4岁以后）和澳大利亚的报告（普遍在4岁之前）之间无发病年龄重叠，澳大利亚研究人员推测，氧化磷酸化缺陷的总体患病率为每10万人中至少13.1例。如果这一估值准确，则表明原发性线粒体病是最常见的遗传性代谢缺陷。

诊断线粒体病的金标准为肌肉活检，线粒体病的典型特征为Gomori三色染色显示肌膜下与肌纤维内部的线粒体聚集。这是由于线粒体代偿增殖，其中一部分正常，其他部分则呈现病态。聚集的线粒体在蓝色肌纤维背景下呈现出亮红色的团块，术语“碎红纤维”便由此而来。本例患者在光镜下MGT染色（改良Gomori染色）可见散在不整红边纤维（RRF）与线粒体病典型特征相吻合，确诊患者线粒体肌病。

线粒体病最常见的心脏表现是CMP。动脉型肺动脉高压（PAH）少有报道。Josef Finsterer研究认为PAH可能是线粒体病引起心脏结构改变后的唯一或综合征中的表现。表现为PAH或其他心脏表现的综合征，包括高尿酸血症、肺动脉高压、婴儿期肾衰竭和碱中毒综合征。肺动脉高压定义为休息状态下平均肺动脉压≥25 mmHg。虽然肺动脉高压可通过超声心动图进行测量，但右心导管检查是诊断的金标准。

WHO将肺动脉高压分为以下5种类型：1型，PAH；2型，左心疾病导致的肺动脉高压；3型，慢性肺疾病和/或低氧血症导致的肺动脉高压；4型，慢性血栓栓塞性肺动脉高压；5型，不明多因素机制所致的肺动脉高压。

当可确定已知可致PAH的遗传性基因缺陷时，为遗传性PAH。Hung的1例线粒体病患者以肺动脉高压和急性右心衰为表现，他们认为以肺动脉高压为主要表现的线粒体病属于1型PAH，可能的机制包括缺氧诱导的血管收缩和线粒体疾病血管床闭塞。

本例患者行心动超声图示患者左心功能正常；胸片显示肺正常且无慢性肺病病史，入院来患者氧合指数在正常范围内；双下肢静脉彩超示双下肢深静脉血流通畅，排除2、3、4型肺动脉高压。肺功能检查发现，极重度限制性通气能障碍，支气管舒张试验阴性。Robert Naeije等认为严重的低通气可以引起肺动脉高压。我们可以怀疑线粒体肌病引起患者低通气导致继发肺动脉高压。患者置入漂浮导管，测CVP 12 mmHg，20 cm处-测右房压力16/8（12）mmHg，36 cm处右室压48/4（26）mmHg，60 cm处-测肺动脉压力41/22（33）mmHg，肺动脉楔压16 mmHg，确诊肺动脉高压。与线粒体肌病在心肺联合的综述中表现吻合。

线粒体肌病在心肺联合中最常见的是肥厚性心肌病，以肺动脉高压为表现的表型鲜有报道。本例患者使用线粒体肌病的治疗方案1周结合无创通气支持，CO₂下降明显，超声心动图示肺动脉压力显著下降。根据临床线粒体肌病导致的低通气可能是该患者PAH的病因。

总之，对于肺动脉高压为唯一表现的线粒体病还需要更多的病例进一步研究。

【专家点评】

章锐锋（浙江大学医学院附属邵逸夫医院呼吸与危重症医学科）

线粒体脑肌病是一组少见的线粒体结构和/或功能异常所致的以脑和肌肉受累为主的多系统疾病，其肌肉损害主要表现为骨骼肌极度不能耐受疲劳，神经系统主要表现有眼外肌麻痹、卒中、癫痫反复发作、肌阵挛、偏头痛、共济失调以及视神经病变等，其他系统表现可有心脏传导阻滞、心肌病、糖尿病、肾功能不全、假性肠梗阻和身材矮小等。

回顾该患者的救治过程，我们有如下体会：①线粒体脑肌病可以表现为乏力和呼吸困难，而肺动脉高压患者也可有这些表现，两者间需要鉴别，尤其是该患者同时存在肺动脉高压，要在短时间内区分主要矛盾有一定难度。②线粒体脑肌病合并肺动脉高压罕见报道，发病机制不明，对于该患者我们推测有两种可能，一种可能是线粒体脑肌病累及肺小动脉，产生类似于特发性肺动脉高压的病理改变；另一种可能是线粒体脑肌病累及呼吸肌，导致呼吸功能障碍，引起缺氧继发肺动脉高压（属于第三大类肺动脉高压，靶向药物治疗无效）。③对于线粒体脑肌病合并肺动脉高压，除了对线粒体脑肌病治疗外，肺动脉高压是否需要治疗，目前无相关研究报道，有待进一步深入研究。

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