淋巴瘤合并肺孢子菌肺炎致ARDS

李爱民，张潍，刘志宏山西医科大学第一医院呼吸与危重症医学科发布于2023-09-13 浏览 1665 收藏

作者：李爱民，张潍，刘志宏

单位：山西医科大学第一医院呼吸与危重症医学科

一、临床资料

一般情况

患者男性，44岁。主因“咳嗽伴活动后气短10 d，加重伴发热4 d”于2016年2月10日入住我院呼吸科。

现病史

患者2016年1月30日第二次巴瘤化疗后（使用依托泊苷、环磷酰胺、长春新碱，具体使用剂量和方法不详）出现咳嗽、活动后气短，不伴咳痰、胸闷、气短、发热、胸痛、咯血等症状，未予诊治。2月6日自觉咳嗽、气短症状加重，少量活动即感明显气短，就诊于山西省肿瘤医院，行胸部CT示双肺多发斑片状阴影，考虑“肺部感染”，静脉滴注亚胺培南西司他丁钠、利奈唑胺、卡泊芬净抗感染治疗，咳嗽、气短症状未见好转，期间间断出现发热，体温最高达38℃，无畏寒、寒战、咳痰等症状，体温可自行降至正常。为求进一步诊治转入我院呼吸与危重症医学科。患者自发病以来，精神、食欲、睡眠差，大小便正常，体重无明显变化。

既往史

2015年9月患者无明显诱因出现右颈部淋巴结肿大，给予抗感染治疗半月余未见好转。2015年12月于山西省肿瘤医院确诊为“血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤”，并予依托泊苷、环磷酰胺、长春新碱化疗1次。否认高血压、心脏病、糖尿病病史，否认肝炎、结核、疟疾病史，无手术、外伤及输血史，无食物、药物过敏史。

入院查体

T 36℃，P 84次/min，R 21次/min，BP 90/75 mmHg，神志清楚，口唇无发绀，球结膜无充血水肿，颈静脉无充盈，双肺呼吸音粗，双肺底可闻及少许湿啰音，未闻及干啰音，心率84次/min，律齐，各瓣膜未闻及病理性杂音。腹软，无压痛及反跳痛，肝脾肋下未触及，双下肢无水肿。

入院时辅助检查

胸部CT（2016年2月6日）示双肺多发斑片状阴影（图1）。血常规（2016年2月9日，外院）：WBC 21×109/L，PLT 423×109/L，NEU% 81%。血气分析（2016年2月10日，吸氧3 L/min）：pH 7.43，PaO2 68 mmHg，PaCO2 37 mmHg，SaO2 98%，PaO2/FiO2 297 mmHg。

图1 2016年2月6日胸部CT：双肺多发斑片状阴影

二、诊治经过

入院后继续给予经验性亚胺培南西司他丁钠、利奈唑胺、卡泊芬净抗感染，持续鼻导管吸氧，支持、对症等治疗。留取痰培养+药敏试验、血培养+药敏试验、痰涂片找结核杆菌等检查，积极寻找病原学证据。患者自觉咳嗽、气短症状较入院时略减轻，体温恢复正常，一般情况好转。

2月14日调整抗感染方案为头孢哌酮舒巴坦+莫西沙星+卡泊芬净。

2月15日复查。血常规：WBC 15.5×109/L，RBC 3.75×109/L，Hb 107 g/L，PLT 368×109/L，NEU 13.3×109/L，NEU% 86.1%。血生化：ALT 4 U/L，AST 9 U/L，ALB 27.6 g/L，Cre 51.1 μmol/L；ESR 20 mm/h；NT-proBNP 540 ng/L；血气分析（FiO2 37%）pH 7.455，PaCO2 35.8 mmHg，PaO2 62.1 mmHg，SaO2 92.8%，PaO2/FiO2 168 mmHg，痰涂片抗酸染色未见异常。

2月15日患者气短症状突然较前加重，咳嗽、胸闷、气短明显，端坐呼吸。调整吸氧方式为储氧面罩吸氧，氧流量10 L/min，复查胸部CT提示以肺门为中心的双侧肺弥漫性磨玻璃及实变影（图2），病灶较2月6日明显加重。复查血气分析（储氧面罩吸氧，氧流量10 L/min）：pH 7.518，PaCO2 30.8 mmHg，PaO2 49.3 mmHg，SaO2 86.4%，PaO2/FiO2 149 mmHg。

图2 2016年2月15日胸部CT：肺门为中心的双侧肺弥漫性磨玻璃及实变影

2月16日患者气短症状较前进行性加重，烦躁不安，储氧面罩吸氧15 L/min，SpO2 75%左右，尝试无创呼吸机辅助呼吸，患者不能耐受，并出现神志恍惚，随之意识不清。2016年2月17日凌晨予行气管插管有创机械通气，SpO2波动在65%～85%之间。血气分析（FiO2 100%）：pH 7.32，PaCO2 52 mmHg，PaO2 47 mmHg，SaO2 79%，PaO2/FiO2 47 mmHg。复查血常规：WBC 28.5×109/L，RBC 4.04×109/L，Hb 116 g/L，PLT 218×109/L，NEU 25.3×109/L，NEU% 88.7%，LYM% 2.3%。淋巴细胞亚群：B淋巴细胞（CD3-CD19+）百分比0.0%，T辅助淋巴细胞（CD3+CD4+）百分比7.0%，T抑制淋巴细胞（CD3+CD8+）百分比15.2%，NK细胞（CD3-CD16+56+）42.4%。

患者病情进行性加重，氧合持续恶化，提示前期抗感染效果差，考虑可能与自身免疫功能受损或未覆盖致病菌有关。患者淋巴瘤化疗后免疫功能受损，合并细菌、真菌、病毒混合感染可能性均较大。结合影像学特点，PJP不能除外，予行床旁气管镜肺泡灌洗并吉姆萨染色，完善G试验、GM试验、巨细胞病毒检测等检查，同时调整抗感染方案为美罗培南+莫西沙星+卡泊芬净+更昔洛韦+复方磺胺甲噁唑（每次3片，q6h），予甲泼尼龙40 mg静脉滴注bid，人血免疫球蛋白25 g/d；患者血白蛋白低，对症补充人血白蛋白。患者烦躁不安，予咪达唑仑+瑞芬太尼镇静镇痛，去甲肾上腺素维持血压。

2月19日患者机械通气下氧合较18日改善，体温最高38.8℃，复查血气分析（FiO2 70%）：pH 7.355，PaCO2 44.7 mmHg，PaO2 69.4 mmHg，SaO2 93.8%，PaO2/FiO2 99.1 mmHg。复查血常规：WBC 12.9×109/L，RBC 3.70×109/L，Hb 108 g/L，PLT 156×109/L，NEU 9.92×109/L，NEU% 76.9%，LYM 1.44×109/L，LYM% 11.2%。病原体IgM检测：嗜肺军团菌、肺炎支原体、Q热立克次体、肺炎衣原体、腺病毒、呼吸道合胞病毒、甲型流感病毒、乙型流感病毒、副流感病毒均为阴性。

2月19日痰培养结果示：肺炎克雷伯菌，对亚胺培南、美罗培南、头孢哌酮舒巴坦、左氧氟沙星、米诺环素等敏感。当日复查床旁胸片示向心性弥漫扩散的实变影（图3），较前略有好转；肺泡灌洗液吉姆萨染色回报肺孢子菌，PJP PCR阳性。抗感染方案调整为头孢哌酮舒巴坦+卡泊芬净+复方磺胺甲噁唑（每次3片，q6h）。甲泼尼龙40 mg静脉滴注bid。

图3 2016年2月19日胸部X线片：向心性弥漫扩散的实变影

2月20日复查血气分析（FiO2 40%）：pH 7.44，PaCO2 41 mmHg，PaO2 88 mmHg，SaO2 97%，PaO2/FiO2 220 mmHg，HCO3- 27.8 mmol/L；巨细胞病毒DNA定量检测示500拷贝/ml（阴性）。

2月21日复查血常规：WBC 8.1×109/L，RBC 3.34×109/L，Hb 99 g/L，PLT 126×109/L，NEU 7.06×109/L，NEU% 87.1%，LYM% 7.2%；G试验测值652.7 pg/ml（阳性），GM试验测值0.014（阴性）。

经治疗，患者病情逐渐稳定，体温恢复正常，痰量减少，颜色逐渐由黄变白，氧合进一步改善，血压逐渐稳定并停用血管活性药物，逐渐减少镇静、镇痛药物使用。

2月22日甲泼尼龙40 mg静脉滴注调整为每日1次。

2月29日停用头孢哌酮舒巴坦，并拔除气管插管，给予导管吸氧。

3月3日复查床旁胸部X线片提示双肺病灶逐渐吸收好转（图4）。

图4 2016年3月3日胸部X线片：双肺少许斑片状阴影

3月3日停用卡泊芬净、复方磺胺甲噁唑、甲泼尼龙。

3月16日复查胸部CT：双肺少许磨玻璃密度及索条阴影，较2月15日病灶明显吸收（图5）。3月18日患者后好转出院。

图5 2016年3月16日胸部CT：双肺少许磨玻璃影及斑片状索条影

三、讨论

肺孢子菌肺炎是由耶氏肺孢子菌（pneumocystis jiroveci，PJ）引起的一种机会性真菌感染，自1942年首次报道人体感染以来，发病率逐渐上升，主要见于获得性免疫缺陷综合征（HIV）患者。近年来，由于器官移植、化疗、激素及细胞毒性药物的广泛应用，非HIV患者PJP的发病率明显增高，病死率高达30%～60%，而HIV患者罹患PJP的病死率为10%～20%。PJP的临床表现没有特异性，主要表现为发热、干咳、进行性呼吸困难。PJP患者肺部体征较少，体征与病情严重程度不成比例是该病的典型临床特点。

非HIV患者感染PJ大概需要1周时间，由发热、干咳进展到呼吸衰竭，而HIV PJP患者病情呈逐渐发展的过程，约2周至2个月由发热、干咳进展到呼吸衰竭。临床表现的不同主要是由于宿主对PJ免疫反应不同所致。30%的非HIV PJP患者常合并细菌、病毒和真菌感染。本病例早期主要表现为咳嗽、活动后气短及间断发热，随着病情进展，出现严重呼吸困难，后期出现咳黄痰、WBC升高，考虑为PJP合并肺炎克雷伯菌感染所致。

PJP患者的胸部CT多表现为双肺对称的磨玻璃影、实变影、马赛克征、碎石路征等征象。本病例2月15日胸部CT表现为典型的由肺门向周边放散的实变阴影（蝴蝶阴影），这对此后的临床明确诊断起到了非常大的提示作用，但具有上述影像学表现的患者仍需与药物性肺损伤、肺水肿、肺泡蛋白沉积症、急性间质性肺炎、弥漫性肺泡出血综合征、病毒性肺炎等相鉴别。

PJP的确诊依靠病原学检查，PJ目前尚不能在体外培养获得，涂片检查是主要的确诊方法。因为PJP患者主要以干咳为主，痰量少，痰标本的检出率很低。支气管肺泡灌洗和经支气管肺活检检出率高达90%～95%。PCR敏感性高（94%～100%），虽然肺泡灌洗液是进行PCR分析的最佳标本，但PCR容易出现假阳性结果，部分原因是PJP容易在慢阻肺和其他慢性肺疾病患者定植，PCR阳性并不总是意味着PJ感染。对于肺泡灌洗液或痰PCR阳性而涂片阴性的患者，临床诊治具有极大挑战。

考虑疾病的致命性，当免疫功能受损患者出现临床表现和典型胸部影像学表现时，足以开始经验性PJP治疗。对于怀疑PJP应及早进行痰或肺泡灌洗液病原学检测，以便及早治疗，这对患者的预后有很大程度的影响。本病例在疾病发展早期因考虑为普通细菌感染，未能行积极的病原学检测，以致在疾病早期没有得到有效控制，进而发展为重症肺炎、ARDS，出现各种严重并发症，这值得反思并吸取经验教训。

临床上一旦确诊PJP或有PJP高危因素高度怀疑PJP，均应及早进行药物治疗。本病患者抵抗力非常差，未经适当治疗，病死率可达100%。由于本病进展迅速，早期诊断和治疗是降低病死率的关键，理想的治疗方案包括抗PJ治疗、控制肺部炎症反应、重建免疫功能等。

复方磺胺甲噁唑是磺胺甲噁唑和甲氧嘧啶的复合制剂，通过干扰叶酸代谢，杀灭PJ，无论对于HIV还是非HIV PJP患者，复方磺胺甲噁唑都是一线治疗药物。其不良反应通常出现在治疗的第6~14天，约40%的患者可出现中性粒细胞减少，25%出现皮疹，30%出现发热，10%出现肝肾功能异常、骨髓抑制，使用期间应严密监测患者的肝肾功能。

对于HIV PJP患者，复方磺胺甲噁唑的推荐疗程为3周，非HIV PJP患者疗程为2周，当机体存在严重免疫抑制、高PJP负荷量或临床症状改善较缓慢时，考虑可以适当延长疗程。本例患者使用复方磺胺甲噁唑15 d，临床和胸部影像学改善效果明显。对于部分复方磺胺甲噁唑过敏、不能耐受或耐药疗效不佳的患者，还可选择喷他脒或克林霉素联合伯氨喹等治疗，但安全性及疗效仍有待进一步观察。

卡泊芬净是一种抑制真菌细胞壁合成的棘白菌素类抗真菌药物，在动物实验中发现其具有抗PJP的作用，毒性低、不良反应小是其特征。本病例起病初期使用卡泊芬净可能为早期症状改善的原因。在后期气管插管后给予复方磺胺甲噁唑+卡泊芬净+甲泼尼龙+免疫球蛋白治疗，是患者病情迅速好转、症状明显改善的主要原因。对于HIV PJP患者，强烈推荐使用皮质激素。如果HIV PJP患者PaO2<70 mmHg（中-重度）时，推荐使用皮质激素进行治疗，以抑制PJ引起的肺内严重免疫炎症反应，可以显著降低呼吸衰竭的发生率及病死率，但其最佳剂量和疗程有待确立。非HIV PJP患者目前的研究结果矛盾、不一致，存在争议，不推荐常规使用激素，可以根据患者的具体情况选择。

总之，PJP是免疫抑制患者最常见的感染性疾病之一，早期进行病原学检测，明确诊断及时治疗，是降低病死率、改善预后的主要措施。由于我们早期做了肺泡灌洗液和PCR检查，发现了PJP PCR阳性，这对精准治疗起到了至关重要的作用。PJP患者自身抵抗力差，合并细菌、病毒等感染的可能性也较大，需引起临床重视。

四、专家点评

PJP是由PJ引起的一种机会性真菌感染，主要见于获得性免疫缺陷综合征、器官移植及肿瘤放化疗患者，发病率逐年上升，目前已是上述患者首要的死亡原因。此病临床表现缺乏特异性，病原学诊断困难，其临床体征与严重程度往往不平行。早期发现、早期诊断，并给予及时有效的治疗，对降低此病的病死率具有重要意义。本病例有淋巴瘤的疾病基础，且进行了2个周期的化疗，存在严重的免疫抑制。早期表现为发热、干咳、呼吸困难，与一般的肺部重症感染无明显区别，但经积极的“重拳猛击”抗感染效果差，感染仍在迅速进展，此时结合典型的以肺门为中心的肺实变阴影，应考虑为少见病原菌感染可能，结合患者的既往病史情况，PJP应成为此时的主要诊断方向。后经积极气管镜肺泡灌洗液行吉姆萨染色明确了PJP的病原学诊断。PJP的主要确诊方法是通过对诱导痰、支气管肺泡灌洗液或各种肺活检标本进行特殊染色，直接观察病原体。PJP染色方法很多，主要有吉姆萨染色法、哥氏银染色法等。另外，此病例通过积极有效的抗PJ治疗，患者临床表现及影像学改善情况均充满“戏剧性”，疾病很快得到控制。虽然PJP进展很快，预后非常凶险，但当能及早正确诊断，并给予有效的治疗后，疾病亦可以出现非常快且明显的改善。

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