支原体感染合并呼吸衰竭、自身免疫性溶血性贫血

钟雪锋北京医院呼吸与危重症医学科发布于2023-05-17 浏览 2009 收藏

作者：钟雪锋

单位：北京医院呼吸与危重症医学科

临床资料

一般情况

患者，男性，68岁，因咳嗽咳痰4周，发热3周，气短伴头晕、黑矇1周于2016年12月15日入院。

现病史

患者入院前4周因“感冒”后出现咳嗽、咳痰，当时无发热、胸痛、咯血等不适，自服药物（具体不详）后症状无好转，3周前出现体温升高，最高38℃，咳嗽、咳痰症状加重并胸闷、憋气。于2016年11月19日入北京中医药大学第三附属医院，胸部CT示：右下肺少量斑片影，双肺肺气肿，纵隔、腋窝淋巴结肿大，双侧胸膜下少许磨玻璃影。给予美罗培南及去甲万古霉素抗感染治疗后，体温未见明显控制，最高达38.5℃，于12月7日给予甲泼尼龙40mg qd×4 d，患者体温下降，波动在36.5～37.5℃，体温升高多在下午出现。5 d前患者无明显诱因坐起时出现头晕、黑矇伴胸闷、气短等不适，无咯血，查血气PaO2 53 mmHg，D-二聚体24000 ng/ml，给予氧疗、低分子肝素治疗，胸闷、气短、头晕症状仍存在，活动后明显，并尿色深，食欲不好，同时监测血常规Hb呈进行性下降（12月1日131 g/L，1月12日90 g/L，12月13日81 g/L，12月15日68 g/L），无黑便、腹痛、腹泻等不适，为求进一步诊治收入院。

既往史

2015年12月因升结肠内分泌癌行结肠癌根治术，分期T2N0M0，术后未放化疗，之后每3个月复查，病情稳定。诊断慢阻肺1年，FEV1 70%pred，平时无咳嗽、咳痰、呼吸困难等症状，未治疗。

查体

T 36.5℃，P 98次/min，R 19次/min，BP 127/55 mmHg。一般情况尚可，双侧锁骨上窝及颈前区、颈后区可扪及多个肿大淋巴结，最大直径约1 cm，质中，活动度好，无压痛，双肺呼吸音减低，双肺底可闻及湿啰音，心脏查体无异常，腹软，无压痛、反跳痛，肝脏肋下未扪及，脾脏肋下1 cm可扪及，质中，无触痛，肝区及脾区无叩击痛，双下肢不肿。

诊疗经过

入院后行CTPA检查未见明确肺动脉栓塞。监测血Hb呈进行性下降（表1）。

表1 血常规、TBIL和DBIL

尿ROUS阳性，直接Coombs试验强阳性，考虑患者存在自身免疫性溶血性贫血，予甲尼龙60 mg（1 mg/kg）静脉滴注qd，丙种球蛋白10 g，静脉滴注qd 5 d。监测患者的Hb仍呈进行性下降，患者有一过性意识模糊，WBC升高，PLT及FIB下降，但患者肾功能一直正常，胆红素正常，尿常规正常12月20日患者血Hb 31 g/L，但患者因存在抗红细胞抗体，配血不成功，同血液科及输血科讨论后给予输注O型洗涤红细胞2 U（患者入院查血型B型，RH+和患者既往检查所查血型致）。输血过程顺利。

考虑患者激素起效较慢，于12月21日、22日给予血浆置换2次（每次置换液：血浆1800 ml，5%白蛋白250 ml），输血、血浆置换后患者的血Hb未再下降，直至12月26日（甲泼尼龙治疗10 d）后患者Hb开始上升（表2、表3），至2017年1月2日，患者血WBC 4.76×109/L，Hb 70 g/L，PLT 111×109/L，将甲泼尼龙改为40 mg，静脉滴注qd。

表2 凝血项和D-二聚体

表3 治疗后患者血常规

入院后其他检查

（1）自身免疫性疾病相关

ANA（-），ENA（-），ANCA 1：40，PR3（ANCA）26.48 RU/ml，MPO（ANCA）7.00 RU/ml，抗心磷脂抗体IgG型弱（+）16.28 U/ml（N<10 U/ml），抗心磷脂抗体IgM型（+）14.25 U/ml（N<7 U/ml），RF 32.5 IU/ml，抗线粒体抗体IgG弱（+）43.79 RU/m（N<25 RU/ml），抗α-胞衬蛋白抗体弱（+）45.83 RU/ml（N<25 RU/ml），抗CCP抗体（+65.5 RU/ml（<25 RU/ml）。补体C3 39 mg/dl（N 85~193 mg/dl），补体C4<1.67 mg/dl（N 1236 mg/dl），血清IgG 2410 mg/dl（N 90~209 mg/dl），IgM 390 mg/dl（N 74~327 mg/dl），酸溶血试验（+）。

（2）感染相关指标

CRP 2.52 mg/dl，PCT 0.19 ng/ml，结核抗体（+），Tspot-TB（-），ESR>140 mm/h，支原体抗体1：640阳性，冷凝集试验（-），EB病毒抗体（-），呼吸道合胞病毒抗体（-），流感病毒A（-），流感病毒B（-），衣原体抗体（-），军团菌抗体（-）。

（3）肿瘤标志物

CEA阴性，其他亦未见异常；多次LDH正常，β2-MG正常。

（4）骨髓相关检查

两次骨穿（12月19日，12月21日）干抽明显，取材不满意，外周血涂片可见红细胞聚集，未见红细胞碎片；骨髓病理（12月19日）：少许骨及骨髓组织，骨髓增生造血细胞减少，骨髓中可见多量淋巴细胞浸润，结合免疫组化，不除外外周T淋巴细胞淋巴瘤；免疫组化结果：MPO（示髓系阳性），CD61（浆细胞+），CD235（示红系阳性），CD34（2%+），CD117（约3%+），CD3（++），CD20（示B细胞+），CD138（示浆细胞+），CD2（散在+）CD4（++），CD5（+），CD7（+），CD8（+），AE1/AE3（-），TdT（-），CD79a（-），CD56（-）。特殊染色：网染（+），铁反应（+）。

友谊医院病理会诊：提示骨髓增生活跃。第三次骨穿（12月26日）骨髓涂片结果：增生性贫血（幼淋巴细胞占3%）。骨髓免疫分型：粒细胞占74.57%胞浆颗粒减少，单核细胞占3.04%，淋巴细胞占6.9%，T淋巴细胞占3.94%，CD4/CD8 0.72：1；NK细胞占0.49%，少量NK细胞不表达CD2，B淋巴细胞占1.64%，轻链表达因非特异性吸附增多不能确定：前体细胞群占1.12%，幼红细胞占13.22%。髓病理结果：少许及骨髓组织，造血组织明显增生，占95%，粒红比减低，以红系增生为主，可见不同阶段红细胞增生，免疫组化示浆细胞散在或簇状增生，考虑反应性红系增生；免疫组化结果：MPO（示髓系阳性），CD61（示散在巨核细胞阳性），CD235（示红系阳性），CD34（<1%+），CD117（约5%+），CD3（示散在或小灶T细胞阳性），CD20（示散在或小灶B细胞阳性），CD138（示散在或小簇状浆细胞增生），Kappa（少量散在+），Lambda（少量散在+）；特殊染色：PAS（示粒系及巨核系胞浆+），网染（示网状纤维轻度增生），铁反应（+）。

友谊医院病理会诊：骨髓增生极度活跃，以红系和巨核系为主，CD3阳性细胞略增多。给予甲泼尼龙治疗后患者淋巴结迅速缩小，淋巴结活检未能完成。入院后抗感染方面给予左氧氟沙星0.5 g qd口服，2 d后改为莫西沙星0.4 g qd静脉滴注，患者咳嗽、咳痰症状逐渐缓解，呼吸衰竭纠正。患者2017年1月12日出院，出院时口服甲泼尼龙40 mg，qd，1月19日复查血常规Hb 112 g/L，PLT、WBC正常，甲泼尼龙减量至24 mg，qd，口服。患者无其他不适症状（表4）。

表4 治疗后患者凝血项和D-二聚体

讨论

自身免疫性溶血性贫血（autoimmune hemolytic anemia，AIHA）是临床最常见的获得性溶血性疾病之一。不同类型AIHA之间在发病率、病因、发病机制、溶血机制、治疗及预后等方面均存在异质性。AIHA系体内免疫系统调节紊乱，产生自身抗红细胞抗体和/或补体，并与红细胞膜抗原结合，使红细胞破坏加速而引起的一组溶血性贫血。AIHA临床表现异质性大，部分患者仅表现代偿性溶血病或轻度贫血，而部分患者则可发生严重贫血，危及生命。其临床异质性主要在于溶血类型的不同（血管内和/或血管外），这与自身抗体种类、激活补体的温度阈值及效率、骨髓红系造血代偿能力相关。

根据其特征性自身抗体与红细胞最适反应温度不同，AIHA可分为温抗体型（wAIHA，占60%～80%）、冷抗体型[包括冷凝集素病（CAD）及阵发性寒冷性血红蛋白尿症（PCH），占20%～30%]和温冷抗体混合型（m-AIHA约占5%）。文献报道约50%的wAIHA为继发性，可继发于造血及淋巴细胞增殖性疾病[约占20%，如急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病（CLL）、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、卡斯特尔曼代病（Castleman病）、骨髓增生异常综合征、骨髓纤维化等]、实体瘤、自身免疫及炎症性疾病（约占20%）、感染、药物、原发免疫缺陷病、妊娠以及异基因造血细胞移植后等。继发于感染的AIHA以支原体感染常见，其他不常见感染病因有EBVCMV、肺炎军团菌、衣原体及大肠杆菌感染等。感染导致的继发性AIHA中的自身红细胞抗体是多克隆性的，可针对I、i、Pr等不同抗原，临床多呈一过性急性疾病病程。

绝大多数wAIHA一线治疗的首选药物仍是糖皮质激素，脾切除和利妥昔单抗可作为二线治疗，冷抗体型AIHA接受糖皮质激素治疗有效性低下，利妥昔单抗可作为一线治疗方案选择。近来研究发现补体抑制剂依库珠单抗、硼替佐米、阿仑单抗等药物也有较好的疗效。针对继发性的AIHA，针对原发因素的治疗是关键，对急性重症溶血性贫血，血浆置换也是可靠的支持治疗手段。

该患者的起病隐匿，临床过程复杂，以发热、呼吸道症状起病，溶血的表现不典型，无畏寒、寒战，无胆红素增高和血红蛋白尿，血Hb下降速度不太快，溶血过程中网织红细胞不高、PLT、FIB下降、凝血功能异常和一过性意识模糊，DIC和血栓性血小板减少性紫癫（TTP）难鉴别。但是尿ROUS试验阳性、HAMS试验阳性是溶血的直接证据，而直按Coombs试验强阳性是自身免疫性溶血的直接证据，但患者网织红细胞不高、PLT下降，提示可能同时存在再障危象。

在病因诊断方面：①该患者有低到中等度发热，呼吸道症状，呼吸衰竭，肺炎证据，支原体抗体高滴度阳性，支原体感染的诊断是成立的，支原体感染引起的AIHA多为冷抗体型，包括补体下降，红细胞凝集现象都是支持该病；②患者有RF、ANCACCP等自身抗体阳性，但患者症状上没有关节痛、皮疹、口干、咽干、雷诺现象以及血尿等表现，其自身抗体阳性对特定疾病的指向性不明确，自身免疫性疾病继发的AIHA依据不足；③患者有长程发热、全身淋巴结肿大，不能除外淋巴细胞增殖性疾病。但患者入我院后疾病进展很快，病情重，未给我们充分的时间和机会进行淋巴结活检，错过了最好的诊断时机。骨穿和骨髓活检提示增生性贫血，未见其他造血系统异常。

治疗方面，第一时间予患者足量的糖皮质激素治疗，治疗后淋巴结迅速缩小，伴有反应性WBC增高，骨髓增殖活跃，在治疗第10天网织红细胞明显升高，随着血Hb和PLT升高，WBC逐渐恢复正常。整个治疗过程说明患者骨髓功能是正常的，而且对糖皮质激素是敏感的，这对是否为支原体感染引起溶血又蒙上一层面纱。在等待糖皮质激素起效的时间内，输注了O型洗涤红细胞以防止因Hb过低出现危及生命的事件，行血浆置换，快速有效地清除循环中已经存在的破坏血细胞的抗体，为后续的药物治疗争取时间。该患者对溶血性贫血的治疗是成功的，但治疗过程中凝血功能的变化一直未能得到合理的解释。

专家点评

李燕明（北京医院呼吸与危重症医学科）：

该病例是溶血性贫血抢救的一个经典案例。病情波澜曲折，病因扑朔迷离。病情方面，难点是发现溶血，而且在患者溶血急性加剧时，对病情的把控和见招拆招的能力体现了我们团队的实力（特别是作为非血液病专科医师），早期糖皮质激素的使用、非同型红细胞的输注、血浆置换的时机抉择都需要进行强有力的决断，任一环节疏漏、迟滞带来的都会是灾难性的后果。病因诊断要放在首位，该患者支原体感染是浮在表面的问题，肯定有更深层次的原因隐藏其中，只有明确了病因，才能防止患者再次出现危险。该病例虽然美中不足，但在挽救生命和明确病因二者中，仍是前者重要。

参考文献

[1] Hill O A, Stamps R, Massey E, et al. The diagnosis and management of primary autoimmune haemolytic anaemia[J]. Br J Haematol, 2017, 176(3)：395-411.

[2] 高清妍, 张凤奎. 自身免疫性溶血性贫血研究进展[J]. 中华血液学杂志, 2016, 37(11)：1012-1016.

声明：本文仅用于学术内容的探讨和交流，不用于任何商业和推广，亦不作为最终的临床决策。临床实践需根据患者的具体情况选择适宜的处理措施。

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