流感相关肺曲霉病诊治经验分享

作者：王佳佳

单位：苏州大学附属第一医院呼吸与危重症医学科

1. 基本信息

患者，男性，62岁，因“发热伴咳嗽咳痰1周，胸闷气急3天”于2024年12月30日入院。

2. 既往史

高血压病史10余年，口服苯磺酸氨氯地平、阿利沙坦酯降血压。

3. 现病史

患者1周前出现发热伴咳嗽咳痰，热峰38.5℃，伴畏寒、寒战及关节肌肉酸痛。患者痰量少，白黏痰，于苏州当地医院就诊，血常规：WBC 5.04×109/L，LYM 0.87×109/L，Hb 169 g/L，PLT 162×109/L，CPR 129.02 mg/L，PCT 0.34 ng/L；呼吸道病原体9项阴性；头胸CT：右侧半卵圆中心腔隙性脑梗死，两侧筛窦炎；两肺病毒性肺炎可能性大，两侧胸腔少量积液。患者于2024年12月24日外院住院行高流量氧疗、抗感染(左氧氟沙星)、抗病毒(奥司他韦)等治疗，症状无明显改善，3天前出现胸闷气急，血气分析提示氧合指数135 mmHg，为进一步治疗于2024年12月30日收住我院A科室。

4. 入院查体

神志清，精神萎靡，呼吸窘迫，两肺呼吸音粗，可闻及湿啰音。

5. 初步诊断

社区获得性肺炎(重症); 流感病毒感染? Ⅰ型呼吸衰竭; 副鼻窦炎, 腔隙性脑梗死, 高血压病。

6. 初步治疗

呼吸支持：入院后紧急气管插管呼吸机辅助呼吸，SIMV（PCV）+PSV模式：FiO2 90%，PEEP 6 cmH2O，f 18 bpm，PCV及PSV 18 cmH2O，VT 400 ml左右。监护示：HR 105 bpm，SpO2 96%，BP 124/83 mmHg。

药物治疗: 头孢哌酮舒巴坦(3.0 g q12h)+巴瑞替尼(4 mg qd)+玛巴洛沙韦80 mg口服。

7. 相关病原学检查

2024年12月31日鼻咽拭子流感核酸检测阴性。

气道分泌物NGS（2024年12月31日取样，2025年1月2日报告）：土曲霉（序列数15），烟曲霉（序列数9）；甲型流感病毒（序列数39）。

在A科室加用艾沙康唑抗真菌治疗。2025年1月2日家属要求转至我科。

8. 影像学

2025年1月2日胸部CT示：双肺渗出影，局部有实变，外周为主（图1）。

图1  患者胸部CT（2025-01-02）

1. 入科诊断

甲型流感病毒性肺炎，肺曲霉病，重症肺炎，急性呼吸窘迫综合征（重度），Ⅰ型呼吸衰竭；副鼻窦炎，腔隙性脑梗死，高血压病。

2. 入科治疗

呼吸机辅助呼吸，SIMV（压控）+PSV模式：FiO2 45%，PEEP 7 cmH2O，f 15 bpm，PSV 12 cmH2O，VT 530 ml左右。

抗感染治疗方案：艾沙康唑+两性霉素B雾化+头孢哌酮舒巴坦。

甲强龙20 mg/d抗炎；镇静镇痛、控制入量；营养支持；预防性抗凝。

3. 辅助检查

• 血气分析：pH 7.44，PaCO2 40.9 mmHg，PaO2 85.1 mmHg，Lac 1.1 mmol/L，氧合指数142 mmHg。

• 血常规：WBC 13.31×109/L，NEU 12.46×109/L，LYM 0.48×109/L，EOS 0.01×109/L，Hb 146 g/L，PLT 215×109/L。

• 感染指标：CRP 81.21 mg/L，PCT 0.078 ng/L。

• 心肌损伤标志物：hs-cTnT 11.7 pg/ml，Myo 29.8 ng/ml，CK-MB 0.675 ng/ml，NT-proBNP 117 pg/ml。

• 生化：GGT 251 U/L，TP 57.6 g/L，ALB 27.4 g/L，A/G 0.9，PAB 133.2 mg/L，GLU 8.55 mmol/L，TG 2.23 mmol/L，HDL-C 0.80 mmol/L，LDH 573 U/L，hs-CRP 7.84 mg/L。余指标正常。

• 凝血指标：PT 13.4 s，INR 1.04，APTT 39 s，TT 19.2 s，Fbg 5.03 g/L，D-D 16.56 μg/ml，FDP 79.83 mg/L。

• 血G试验阴性，血GM试验1.327，BALF GM试验5.559。

4. 呼吸机模式及参数调整

患者入科后呼吸机模式及参数设置见表1。患者对呼吸机的依赖程度越来越低，1月3日行气管镜检查，可见气道分泌物较少。1月5日拔管，后序贯无创通气。

表1  患者入科后呼吸机模式及参数设置

5. 进一步完善检查

1月6日复查胸部CT：肺部病灶较前进一步吸收（图2）。

图2  复查胸部CT（2025-01-06）

6. 治疗方案及病原学

由于患者D-二聚体较高，遂行下肢静脉B超检查，提示小腿肌间静脉血栓形成，继续予标准抗凝处理。入科第2周两次复查甲流均为阴性，复查BALF未见真菌，GM试验阴性。鉴于患者病情得到控制，各项指标明显好转，1月15日准予出院。

患者入科后治疗情况、体温变化及相关病原学如图3—图5所示。

图3  患者入科第1周治疗情况、体温变化及病原学

图4  患者入科第2周治疗情况、体温变化及病原学

图5  患者出院前治疗方案及体温变化

7. 疗效评价

患者住院期间，随着治疗方案的调整，患者感染相关指标（WBC、NEU、LYM、PCT）均明显改善（图6），氧合指数也稳步升高，肌酐水平总体呈下降趋势，肝功能略有损伤（图7）。

图6  患者感染指标变化趋势

图7  患者氧合指数及肝肾功能指标变化趋势

1月13日复查胸部CT可见肺部病灶较前进一步吸收（图8）。

图8  出院前复查胸部CT（2025-01-13）

8. 出院诊断及出院带药

甲型流感病毒性肺炎，肺曲霉病，重症肺炎，急性呼吸窘迫综合征（重度），Ⅰ型呼吸衰竭，下肢静脉血栓形成，低蛋白血症，肝功能不全，营养风险，副鼻窦炎，腔隙性脑梗死，高血压病。

出院带药：头孢地尼+伏立康唑片+利伐沙班片。

9. 随访

3月12日复查，肺部病灶显著吸收（图9）。

图9  随访胸部CT（2025-03-12）

1. 基本信息

患者，女性，67岁，因“发热伴咳嗽咳痰10天”于2025年1月8日入院。

2. 既往史

糖尿病20余年，口服“二甲双胍”降糖，平素饮食不注意，血糖控制不佳。高血压多年，用药不详，且不规律用药。

3. 现病史

患者10天前出现发热，Tmax 39℃，无明显畏寒、寒战，热起时伴四肢酸软，伴咳嗽咳痰，痰量较多，黄黏痰，不易咳出。2024年12月30日于当地中医院就诊，外院肺部CT示双肺炎性病变，两肺多发结节。予抗感染（左氧氟沙星+头孢哌酮舒巴坦）、止咳、祛痰、清热解毒。患者体温正常，仍咳嗽咳痰，并出现气喘，1月8日就诊于我院A科并住院治疗。

4. 入院查体

精神萎靡，双肺湿性啰音，深大呼吸。

5. 感染科诊治经过

1月10日甲型流感病毒RNA阳性（+）。小便常规：尿糖（4+），酮体（3+）。血糖15.66 mmol/L，血气分析：pH 7.199，PaCO2 43.3 mmol/L，PaO2 57.39 mmol/L，HCO3- 15.9 mmol/L（FiO2 21%）。

诊断：双侧肺部感染，流感病毒感染，Ⅰ型呼吸衰竭，糖尿病性酮症酸中毒，高血压病，低蛋白血症，电解质紊乱。

治疗: 替加环素抗感染, 奥司他韦→玛巴洛沙韦抗病毒, 大量补液, 纠酸, 胰岛素强化治疗。

1月10日胸部CT示：双肺结节影，局部实变，右肺可见类似指套征样改变（图1）。

图1  患者入院后胸部CT（2025-01-10）

1月12日痰培养回报烟曲霉。A科加用伏立康唑抗真菌，为求进一步治疗收住我科。

6. 入我科诊疗

2025年1月14日入住我科。体格检查：体温36.3℃，脉搏88次/分，呼吸24次/分，血压100/49 mmHg，SpO2 98%。神志清楚，精神萎靡。双肺呼吸音粗，双肺闻及湿性啰音，无哮鸣音。当天14:50动脉血气分析：pH 7.49，PaCO2 47.4 mmHg，PaO2 143 mmHg，HCO3- 36.1 mmol/L，Lac 0.6 mmol/L，FiO2 41%，PaO2/FiO2 348 mmHg。

入院诊断: 双侧肺部感染, 肺曲霉病, 甲型流感病毒感染, 高血压病, 糖尿病, 低蛋白血症。

入院治疗：经鼻高流量湿化氧疗，美罗培南联合利奈唑胺抗感染，艾沙康唑联合卡泊芬净抗真菌。拟1月15日行支气管镜检查并送检痰液病原学检查。

1月14日22:00患者胸闷气喘加重，脉氧饱和度进行性下降，血气分析示呼吸性酸中毒，考虑急性痰堵窒息，紧急予以气管插管接呼吸机辅助呼吸，SIMV（PCV）+PSV模式(FiO2 50%, f 16次/分, VT 460 ml, PEEP 5 cmH2O, PSV 20 cmH2O, PCV 20 cmH2O, Ppeak 25 cmH2O)。床边支气管镜检查: 气管、左右主支气管及各级支气管腔内大量痰液阻塞, 气道黏膜可见白斑、溃疡(图2)。

图2  入科当天气管镜检查

7. 辅助检查

• 血常规（含CRP）：WBC 36.33×109/L，NEU 33.50×109/L，LYM 1.05×109/L，LYM 2.9%，EOS 0×109/L，Hb 99 g/L，PLT 213×109/L，CRP 60.09 mg/L。

• 肝肾功能：BUN 20.47 mmo/L，Cr 130 μmo/L，TP 55.9 g/L，ALB 26.6 g/L。

• 凝血指标：PT 16 s，INR 1.29，APTT 40.1 s，TT 19.7 s，Fbg 2.67 g/L，D-D 2.29 μg/ml，FDP 6.17 mg/L。

• PCT 2.8 ng/L，HbA1c 9.5%。

8. 病原学

1月16日BALF NGS回报：鲍曼不动杆菌（序列数35665），肺炎克雷伯菌（序列数831），纹带棒状杆菌（序列数399），烟曲霉（序列数178224），黄曲霉（序列数4468），EB病毒（序列数27041），人巨细胞病毒（序列数985），甲型流感病毒H1N1（序列数50157）。耐药基因检测提示：耐药鲍曼不动杆菌，产ESBL肺炎克雷伯菌，产KPC酶肺炎克雷伯菌。

1月14日及1月17日咽拭子甲流核酸阳性。

1月15日血清G试验327.44 pg/ml，GM试验0.35；BALF GM试验5.392。

总IgE及曲霉IgG/IgM检测正常。尿酮体检测持续阴性。

9. 治疗方案调整

停用美罗培南和利奈唑胺，予以头孢他啶阿维巴坦、舒巴坦钠静脉输入、多黏菌素E雾化，加用两性霉素B雾化加强抗真菌。床边气管镜加强痰液引流。

1月18日痰培养回报耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌（CRAB），菌落计数较少。

10. 影像学变化

1月22日复查胸部CT：肺部病灶较1月10日有所吸收（图3）。

图3  复查胸部CT（2025-01-22）

11. 治疗方案

1月17日和18日分别进行两次气管镜检查，发现气道内痰多，但气道下黏膜白斑及溃疡较前有缩小趋势。后续BALF培养发现少量烟曲霉，甲流检测阳性。随着患者病情的改善，呼吸支持力度也逐渐下调，1月25日拔除气管套管序贯高流量氧疗。后续检测甲流为阴性结果，同时由于患者家庭的经济压力，将艾沙康唑换为伏立康唑，停用多黏菌素E雾化。

1月26日痰培养提示草绿链球菌，停用头孢他啶阿维巴坦和舒巴坦钠。1月28日BALF中查见少量烟曲霉；1月29日痰培养提示缓症链球菌；1月31日复查BALF未见烟曲霉，患者此阶段虽然痰量较前减少，但气道内仍可见黄脓痰，于是在2月2日加用利奈唑胺。2月5日气管镜检查可见气道内分泌物较前明显减少，黏膜白斑消失。复查BALF未见烟曲霉。

由于患者长期卧床，肌力下降，咳嗽能力差，2月7日转康复科进一步治疗。

患者入我科后治疗情况、体温变化及相关病原学如图4—图7所示。

图4  患者入科第1周治疗情况、体温变化及病原学

图5  患者入科第2周治疗情况、体温变化及病原学

图6  患者入科第3周治疗情况、体温变化及病原学

图7  患者出院前治疗情况、体温变化及病原学

12. 影像学变化

1月31日复查胸部CT可见病灶较前进一步吸收（图8）。

图8  复查胸部CT（2025-01-31）

13. 呼吸机模式及参数设置

患者入我科后呼吸机模式及参数设置见表1。随着呼吸支持力度的减低，1月25日拔管，后序贯高流量氧疗。

表1 患者入科后呼吸机模式及参数设置

14. 疗效评价

患者住院期间，随着治疗方案的调整，患者PaCO2整体呈下降趋势，氧合逐渐改善（图9）。感染相关指标（WBC、NEU、LYM、PCT）均明显改善（图10），肌酐和D-二聚体水平下降（图11）。

图9  氧合指数和二氧化碳分压变化趋势

图10  感染指标变化趋势

图11  患者肌酐和D-二聚体变化趋势

15. 出院诊断（2025-02-06）

侵袭性支气管肺曲霉菌病，重症肺炎，甲型H1N1流感病毒性肺炎，肺炎克雷伯菌感染，鲍曼不动杆菌性肺炎，缓症链球菌性肺炎，Ⅱ型呼吸衰竭，糖尿病，高血压，低蛋白血症，电解质紊乱，肾功能不全，中度贫血。

出科医嘱：康复中心治疗，继续伏立康唑联合利奈唑胺抗感染。

16. 后续进展

患者在康复科住院期间服用中成药，肾功能有轻度损伤，肌酐水平升高（大于500 μmol/L），尿量少。后患者再次转入我科，考虑肾损伤与药物相关，停用其他抗生素，仅予卡泊芬净抗真菌治疗。用药10余天后，2月25日复查胸部CT发现病变较1月31日加重，于是恢复伏立康唑抗真菌治疗。3月12日再次复查胸部CT，提示病灶较2月25日有所吸收（图12）；肌酐水平下降（200 μmol/L左右），尿量增加。患者病情平稳后出院，嘱其出院后继续服用伏立康唑。

图12  复查胸部CT

王佳佳

苏州大学附属第一医院呼吸与危重症医学科，科主任助理，副主任医师，医学博士，苏州大学硕士研究生导师；苏州市第九批姑苏卫生“青年拔尖”人才，中华医学会呼吸病学分会ECMO工作组成员，中国康复医学会呼吸康复专业委员会青年委员，中国研究型医院学会呼吸病学专业委员会常务委员及危重症学组成员，江苏省医学会呼吸病学分会青年委员及感染学组成员，江苏省医师协会呼吸医师分会委员会工作秘书，江苏省老年医学学会呼吸病学分会委员，江苏省预防医学会呼吸系统疾病预防与控制专业委员会青年委员；主持国家自然科学基金项目1项、市厅级项目3项，以第一/通讯作者发表SCI论文15篇，以第一完成人获江苏省新技术引进二等奖1项。