TMP-SMX治疗重症PJP发生AKI及Ⅰ级骨髓抑制

姜文瑞，宋立强第四军医大学西京医院发布于2024-06-18 浏览 565 收藏

作者：姜文瑞，宋立强

单位：第四军医大学西京医院

免疫抑制是由各种原发性和/或继发性病因所导致的机体免疫低反应状态，当机体外周血CD4+细胞计数<200个/mm3时，极易发生机会性感染。耶氏肺孢子菌（Pneumocystis jiroveci，PJ）和巨细胞病毒是免疫抑制状态下两种常见病原体。高剂量甲氧氨苄-磺胺甲噁唑（TMP-SMX）仍是耶氏肺孢子菌肺炎（PJP）的一线治疗药物，然而在肾功能不全，尤其是合并肾小球疾病的患者中，TMP-SMX可能增加急性肾损伤（AKI）及其他不良反应的风险，应成为选择药物的主要考虑因素。

一、临床资料

一般资料

患者男性，40岁。因“咳嗽、气短半个月，加重伴发热1周”于2018年11月23日入院。既往IgA肾病5个月，口服甲泼尼龙片，28 mg/d，治疗2个月。

入院查体

T 38.0℃，P 90次、分，R 23次/分，BP 140/90 mmHg。口唇发绀，听诊双肺呼吸音略粗糙。

入院后辅助检查

血气分析（储氧面罩，15 L/min）：pH 7.422，PaO2 56.8 mmHg，PaCO2 29.7 mmHg，HCO₃^- 17.8 mmol/L。
血常规：WBC 9.07×10⁹/L，NEU% 95.9%，Hb 113 g/L，PLT 86×10⁹/L。
肾功能：BUN 22 μmo/L，Cr 252 mmol/L。
T淋巴辅助细胞（CD4+）：48.00/mm³。
巨组胞病毒IgM阳性，病毒拷贝数<10000；余病毒系列、支原体、衣原体、G试验、CM试验均阴性。
胸部CT：双肺多发磨玻璃影并斑片状实变影，少量胸腔积液（图1）。

图1 胸部CT

注：双肺多发磨玻璃影并斑片状实变影，少量胸腔积液。

入院诊断

重症肺炎，Ⅰ型呼吸衰竭，急性呼吸窘迫综合征（ARDS），耶氏肺孢子菌肺炎（PJP）？巨细胞病毒性肺炎（CMP）？

二、诊治经过

入院后予TMP-SMX 20 mg/kg q6h，更昔洛韦0.5 g qd。同时为加快清除肺孢子菌，经验性联用卡泊芬净50 mg qd（首剂70 mg）。

入院后第3天患者仍有高热，同时予储氧面罩（15 L/min），经鼻加温湿化高流量氧疗（流量40 L/min，FiO₂ 90%）及无创辅助通气均不能改善氧合，氧合指数最低40.5 mmHg。予气管插管，小潮气量、高PEEP保护性通气策略，同时行肺复张。患者氧合明显缓解。

12月2日复查血气分析（模式PSV，PEEP 5 cmH₂O，FiO₂ 40%）：pH 7.375，PaO₂ 106.8 mmHg，PaCO₂ 33.6 mmHg，HCO₃^- 17.8 mmol/L。

12月3日通过自主呼吸试验，拔除气管插管，并由无创通气逐步过渡到经鼻加温湿化高流量氧疗，至12月19日出院时氧合指数维持在250 mmHg以上。

患者于气管插管后行气管镜，肺泡灌洗液（BALF）六胺银染色，PJ阳性，巨细胞病毒DNA检测阴性。患者于启动高剂量TMP-SMX治疗3天后，肌酐逐步增高，最高达440 mmol/L，尿量减少，同时逐渐出现代谢性酸中毒及高钾血症（血钾最高5.87 mmol/L），积极对症处理后仍不能缓解，考虑磺胺相关AKI。将磺胺减至半量，同时停用更昔洛韦，并于12月1日起间断给予床旁CRRT治疗，患者肾功能逐渐好转，尿量恢复。出院时复查肌酐233 mmol/L，恢复到入院前水平。

患者于启动高剂量TMP-SMX治疗6天后，出现白细胞及血小板减少：WBC 2.35×10⁹/L，PLT 52×10⁹/L。考虑磺胺致骨髓抑制，将磺胺减至半量，并予叶酸、重组人血小板生成素及重组人粒细胞刺激因子治疗。CRRT治疗后患者白细胞（最低0.96×10⁹/L）及血小板（最低4×10⁹/L）再次减少（12月2日）。停用磺胺，继续予卡泊芬净，同时经验性给予替考拉宁联合亚胺培南西司他丁抗细菌治疗。2016年12月3日晨拔除气管插管后当日17:20患者突发呼吸困难，发绀，指脉氧饱和度降至40%。给予侧卧，拍背，置口咽管，并经鼻吸出大量血性痰液及暗红色血块，考虑鼻出血致窒息，予右侧鼻腔填塞高分子止血海绵后好转。此后患者白细胞及血小板逐渐恢复正常。

12月20日复查胸片较前明显吸收，同时痰涂片肺孢子菌阴性，患者呼吸困难等症状明显缓解，好转出院。

三、讨论

PJ及CMV是免疫功能低下最常见的两种病原体，临床表现相似，影像学难以鉴别，同时病原体获取困难、血清学检验阳性率偏低。如不能早期诊断并及时启动经验性治疗，病死率高。研究报道，PJP多合并CMP，早期联合治疗可缩短平均住院时间，降低病死率，同时在明确病原学诊断的非混合感染患者中，大部分患者仍会从联合治疗中获益。这提示即使是病原学诊断为单一病原体感染的患者，也可能存在混合感染。因此，对于以“免疫低下+发热+干咳+呼吸困难+双肺弥漫性磨玻璃改变”为主要表现的患者，可早期启动经验性抗PJ+CMV联合治疗。

高剂量TMP-SMX是治疗PJP的首选药物。然而肝肾功毒性、骨髓抑制、过敏等不良反应限制了其在重症患者中的应用。本例患者在治疗过程中即出现了AKI。研究表明，肾功能不全患者使用高剂量TMP-SMX治疗PJP致AKI的发生率高达60%，同时高基线肌酐值（180.52±57.69）及肾小球疾病是其危险因素。TMP及SMX均部分以游离药物形式自肾脏排出（分别为50%~70%和10%~30%），当TMP浓度>8 μg/ml或SMX浓度＞200 μg/ml时，可发生严重的不良反应。研究显示PJP患者接受20 mg/（kg·d）TMP以及100 mg/（kg·d）SMX治3天后，TMP和SMX最大血药浓度可达（13.6±2.0）μg/ml和（372±64）μg/ml。因此，肾功能减退者应适当调整剂量。但亦有研究显示，几乎所有的PJP患者的AKI都为一过性损害，在停药后肾功能均可恢复，本例患者经积极的床旁CRRT治疗后亦然。

本例患者另一不良反应为Ⅳ度骨髓抑制，严重的白细胞及血小板减少，致鼻出血，拔除气管后致窒息，如未及时处理可致死亡。这些均提示，肾功能不全患者应谨慎使用高剂量磺胺类药物，积极监测血常规、肝肾功能及凝血情况，如有条件应监测血药浓度并据此调整剂量。

本例患者在启动治疗初期即在高剂量TMP-SMX基础上联用卡泊芬净。卡泊芬净为棘白菌素类药物，动物实验发现在TMP-SMX基础上联用卡泊芬净的主要作用是破坏包囊，缩短肺孢子菌清除时间，增加清除率，但单用卡泊芬净并不能清除肺孢子菌。本例患者在复方磺胺甲噁唑治疗1周后，因不能耐受停药，继续使用卡泊芬净治疗3周，亦取得成功。目前指南尚不推荐卡泊芬净用于PJP治疗，但由于二线推荐药物伯氯喹及喷他脒临床难以获得且不良反应大，我国较少使用。查阅文献发现有磺胺类药物治疗失败或者不耐受后，二线应用卡泊芬净联合小剂量磺胺或克林霉素成功的个案报道，本例患者亦治疗成功。因此，联合卡泊芬净治疗PJP可能是易得、有效的二线治疗选择，但其治疗价值及安全性尚需大样本临床研究明确。

本例患者为慢性肾小球肾炎合并PJP及CMP患者，免疫功能低下患者多合并PJ及CMV混合感染，早期经验性启动联合治疗处置得当。在高剂量磺胺治疗过程中，患者出现AKI、骨髓抑制及鼻出血致窒息等严重不良反应，过程凶险，虽然处置及时，仍提示在肾功能不全患者中应谨慎用药，有条件时监测血药浓度并调整剂量。卡泊芬净联合克林霉素或小剂量磺胺在PJP治疗中有一定价值，但尚需循证医学证据证实。

参考文献

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