作者：陈旭昕，王凡，马白鸽，韩志海
单位：中国人民解放军总医院第六医学中心呼吸与危重症医学科
来源：中国呼吸与危重监护杂志2024年第23卷第3期患者男，85岁。因“咳嗽、咳痰2天，发热1天”于2019年9月24日入院。患者于2019年9月22日无明显诱因间断出现咳嗽、咳痰，黄黏液，量不多，不易咳出。于9月23日就诊我院急诊，入急诊后测体温最高为39.3℃。实验室检查：白细胞计数（WBC）为16.51×109/L，中性粒细胞（NEU）百分比为97.7%，白细胞介素-6（IL-6）>1520 pg/ml，快速降钙素原（PCT）检测为2～10 ng/ml，C反应蛋白（CRP）为308.2 mg/L。血气分析（普通面罩吸氧下）：pH 7.49，PaO2 70.0 mmHg，PaCO2 29.0 mmHg，HCO3– 22.1 mmol/L，K+ 4.10 mmol/L，Na+ 132.0 mmol/L，乳酸1.0 mmol/L。胸部CT示双下肺见斑片状阴影、右下肺大片实变影（图1）。予以“哌拉西林他唑巴坦”抗感染治疗，但患者呼吸困难进行性加重并伴血压下降至70/50 mmHg。以“肺部感染,，感染性休克”收入我科监护室。
既往有“高血压病”病史35年，血压最高达180/110 mmHg，口服“富马酸比索洛尔5 mg qd”治疗，血压未监测。2001年因“乙状结肠癌”行外科手术治疗（具体不详）。2002年诊断“免疫性血小板减少”“自身免疫性溶血性贫血”，曾输成分血3200 ml（具体不详）。2006年因“腹股沟疝”行修补手术。2013年诊断“主动脉溃疡，右肾动脉开口处管腔中度狭窄”未予以特殊诊治。2019年6月诊断“腔隙性脑梗死”，予以“硫酸氢氯吡格雷片50 mg qd、阿司匹林肠溶片100 mg qd、匹伐他汀钙片2 mg每晚一次”。
吸烟40年，10支/d，未戒烟。饮酒史60年，白酒100 g/d，未戒酒。否认传染病病史，无疫区接触史。近期有海外商品化盆栽土接触史。
体温38.0℃，脉搏87次/分，呼吸32次/分，血压115/68 mmHg[去甲肾上腺素0.1 μg/（kg·min）]，神清，躁动不安，双肺呼吸音粗，可闻及湿啰音，双下肺为著，未闻及胸膜摩擦音。
血常规：WBC 16.00×109/L，NEU% 98.4%，PLT 151×109/L。血生化：尿素氮16.5 mmol/L，肌酐129.7 μmol/L，白蛋白26.9 g/L，总胆红素23.9 μmol/L，直接胆红素10.7 μmol/L，谷丙转氨酶21.4 U/L。感染指标：CRP 419.6 mg/L，IL-6>1521.0 pg/ml，PCT>10 ng/ml。血气分析（HFNC，流量50 L/min，FiO2 75%）：pH 7.308，PaO2 81.4 mmHg，PaCO2 44.6 mmHg，HCO3– 21.9 mmol/L，Lac 1.46 mmol/L。血T淋巴细胞亚群提示CD4+T细胞133个/μl，其余正常。免疫球蛋白+C3+C4提示C3为483 mg/L降低，其余正常。重症肺炎，呼吸衰竭，脓毒症休克。
患者入院后予HFNC呼吸支持、心电监护，并予补液及去甲肾上腺素微量泵入维持血压，美罗培南（1 g q8h）、利奈唑胺注射液（0.6 g q12h）及莫西沙星注射液（0.4 g qd）抗感染。
9月25日14∶50患者呼吸困难加重，调整HFNC参数（流量60 L/min，FiO2 100%），2 h后复查动脉血气分析：pH 7.279，PaO2 55.5 mmHg，PaCO2 50.9 mmHg，HCO3– 23.3 mmol/L，Lac 2.18 mmol/L。立即予气管插管接呼吸机辅助呼吸，行支气管肺泡灌洗（BAL）并送送检mNGS及细菌培养。
9月27日支气管肺泡灌洗液（BALF）mNGS回报检测出长滩军团菌，序列数1414，鉴定置信度99.0%。调整抗生素方案为美罗培南+莫西沙星+米诺环素。
9月29日患者体温再次升高至37.8℃，WBC较9月28日升高，加用阿奇霉素，体温恢复正常，感染指标回落。
10月4日患者体温再次升高至37.5℃，复查血常规提示WBC 29.36×109/L，NEU% 97.0%，PLT 151×109/L；感染指标：CRP 366.3 mg/L，IL-6>1521.0 pg/ml，PCT 20.8 ng/ml。复查胸部X线片较9月29日明显进展（图2）。考虑不除外呼吸机相关性肺炎（VAP），调整抗生素为头孢哌酮舒巴坦+替加环素+环丙沙星+阿奇霉素，并再次复查气管镜，行BAL送检细菌培养及mNGS。
图2 患者2019年9月29日及10月10日胸部X线检查像注：a. 双肺多发斑片影，双下肺为著；b. 双肺斑片影进展，尤其右肺透亮度显著下降。10月6日mNGS回报检出鲍曼不动杆菌（Acinetobacter baumannii，AB）（序列数14731，鉴定置信度99.0%）及长滩军团菌（序列数86，鉴定置信度99.0%）。调整抗生素方案为头孢哌酮舒巴坦+替加环素+环丙沙星+阿米卡星，之后患者体温、感染指标及氧合指数曾有所改善。10月13日体温再次升高至38℃，CRP、IL-6及PCT升高，痰液较前明显增多。10月16日痰培养回报全耐药鲍曼不动杆菌（pandrug resistant-AB，PDR-AB）。患者家属为减少其痛苦，放弃进一步治疗并拒绝使用血管活性药物维持血压。
10月17日患者死亡。
军团菌是导致重症肺炎的重要病原体，国内主要以嗜肺军团菌为主，长滩军团菌致病病例十分罕见。本文通过分析1例长滩军团菌性重症肺炎患者的诊治过程，结合相关文献进行分析总结，以提高临床医生对该病的认识。该病例两次BALF mNGS均提示为长滩军团菌感染。经针对性抗感染治疗后病情曾有所改善，但后期继发PDR-AB感染最终死亡。1980年，长滩军团菌首次从美国长滩市一位肺炎患者中被分离出来。此后在澳大利亚、新西兰以及东南亚地区屡有报道。长滩军团菌病的高发区域为澳大利亚、新西兰以及东南亚地区。这些地区长滩军团菌感染率接近嗜肺军团菌。在西澳大利亚州，长滩军团菌的感染率甚至超过嗜肺军团菌。而在长滩军团菌的非高发区，感染呈散发状态，主要易感人群为细胞免疫力受损者，且长滩军团菌患者的平均发病年龄大于嗜肺军团菌患者（73.2岁 vs 59.3岁）。除年龄因素外，其他易感因素还包括吸烟、基础疾病、温湿气候、盆栽土壤储存条件等。本例患者为高龄男性。经追问病史得知，患者既往长期大量吸烟，且有“乙状结肠癌”“免疫性血小板减少”“自身免疫性溶血性贫血”等多种基础疾病，具备多个易感因素，属于长滩军团菌感染的高危人群。嗜肺军团菌以空调系统气溶胶为主要传播途径，而长滩军团菌感染与接触商品化堆肥有关。感染的途径包括吸入活体细菌、吸入污染的粉尘和土壤颗粒以及吸入含有细菌的原生动物。首次将长滩军团菌感染与园艺活动联系起来的是Currie等，他们报道了23例长滩军团菌感染病例，在所有患者所接触的园艺堆肥中均分离出长滩军团菌。澳大利亚及东南亚的长滩军团菌发病率高于欧美地区，可能与商品化堆肥的成分差异有关。澳大利亚和新西兰的盆栽土中含有大量松树皮和锯屑。研究显示，在松树皮中可检测到长滩军团菌DNA，而在泥煤和有机肥料中未检出。经追问病史，患者虽无澳大利亚及新西兰等高发地区的旅居史，但于发病前从事园艺活动时使用过澳大利亚进口的商品化盆栽土，因此推测患者可能由此途径感染了长滩军团菌。长滩军团菌感染的高峰主要是在气温较高的农作季节。此前台湾地区报道的6例长滩军团菌病均发生在4～6月。Amodeo等报道的新西兰长滩军团菌病例也主要发生在春夏两季。Lindsay等发现，温室条件可增加军团菌的繁殖水平，可能与温室条件下阿米巴原虫聚集增加有关。本例患者发病季节虽在秋季，但中国华北地区9～10月平均气温仍在30℃左右，偏高的气温可能促进长滩军团菌在盆栽土中增殖，从而增加了感染机会。在长滩军团菌3500个预测编码序列中，仅有65%的基因与嗜肺军团菌同源。同时，长滩军团菌具有栖居土壤及植物中的特性，因此在其基因组中检测出反映生态微环境的基因，比如纤维素酶、半纤维素酶和果胶裂解酶等。不同于嗜肺军团菌，长滩军团菌缺乏鞭毛蛋白合成基因，但可产生荚膜，这有助于长滩军团菌抵御宿主防御，并有利于其存活于堆肥环境中。小鼠感染模型显示，嗜肺军团菌和长滩军团菌均可通过细胞器运行缺失/细胞内繁殖系统致病，但感染结局全然不同，长滩军团菌具有免疫沉默、高毒性和致死性，而嗜肺军团菌感染具有自限性。嗜肺军团菌通过鞭毛、菌毛及外膜孔黏附于肺泡巨噬细胞，而长滩军团菌的致病力与效应蛋白有关。RavZLLO是新近发现的长滩军团菌效应蛋白，它可作为半胱氨酸蛋白酶水解脂质化自噬相关蛋白LC3，从而抑制宿主对细菌感染的自噬反应。另外，鞭毛蛋白的缺失亦会导致Naip5/Nlrc4炎症小体失活，从而使宿主处于免疫抑制状态。基因组学及蛋白质组学的差异决定了细菌毒力和致病力的差别。在呼吸衰竭发生率及ICU入住率上，长滩军团菌肺炎患者多于嗜肺军团菌肺炎患者，相对于嗜肺军团菌而言，长滩军团菌的毒力更强，肺部空洞性病变在免疫抑制宿主中常见，而在免疫健全宿主中不常见。本例患者细胞免疫力持续低下且后期继发PDR-AB感染考虑与长滩军团菌感染后诱发的免疫抑制状态有关。嗜肺军团菌尤其血清Ⅰ型嗜肺军团菌可依靠尿抗原检测快速诊断，但目前尚无针对长滩军团菌的尿抗原检测。目前长滩军团菌病的快速诊断主要依赖聚合酶链式反应检测和mNGS，其在特异性和敏感性及检测时限方面均优于传统检测方法。长滩军团菌病治疗的主要药物包括大环内酯类、氟喹诺酮类及四环素类。病情严重患者可联合用药。本例患者考虑长滩军团菌感染后，即用莫西沙星联合米诺环素抗军团菌治疗，后因感染控制不佳加用阿奇霉素三联抗军团菌，之后为兼顾VAP进一步调整为环丙沙星+替加环素+阿奇霉素三联抗军团菌。经上述治疗后，患者体温、氧合指数以及感染指标曾有所改善，复查BALF mNGS长滩军团菌序列数也有所下降，这提示抗长滩军团菌治疗是有效的。综上所述，长滩军团菌是一种临床少见但可诱发重症肺炎的病原体。细胞免疫功能受损者是长滩军团菌的易感人群，尤其对于有商品化盆栽土及堆肥接触史的重症肺炎患者，应及时进行呼吸道分泌物PCR或mNGS检测以除外长滩军团菌感染。
参考文献略
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