女性患者，57岁，主因间断咳嗽、咳痰1个月，加重6 d入院。入院前1月余患者无诱因出现咳嗽、咳痰，痰为黄色黏痰，易咳出，晨起为著，不伴呼吸困难、发热、胸痛等症状，自行口服“阿莫西林”“肺宁颗粒”1周，症状无好转。入院前1周咳嗽咳痰加重，就诊于我院门诊行胸部X线提示“双下肺感染”，建议住院治疗，3 d后于太原市第二人民医院住院治疗，给予静脉滴注“头孢孟多”“左氧氟沙星”“痰热清”，病情持续加重，出现呼吸困难、发热，晕厥1次，不伴胸痛、咯血等症状，体温最高39.2℃，不伴寒战，予无创呼吸机辅助呼吸治疗，病情无好转，行胸部CT提示双肺弥漫性多发斑片状阴影，为求进一步诊治入住我院呼吸科。患者自发病以来精神食欲差，大小便正常，体重无下降。既往体健，无呼吸系统疾病病史，否认高血压、糖尿病及风湿免疫性疾病病史。无食物、药物等过敏史。T 38.1℃，P 100次/min，R 38次/分min，BP 108/61 mmHg，神志清楚，呼吸窘迫，口唇发绀，胸廓无畸形，双肺底可闻及少许湿啰音，未闻及干啰音。心率100次/min，律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音。腹软，无压痛、反跳痛。双下肢无水肿。胸部X线片双下肺多发斑片状密度增高阴影及胸部CT示：双肺多发斑片状阴影、实变影，病灶沿肺外周边、胸膜下和支气管血管束周围分布（图1，图2）。
图1 胸部X线片
注：双肺多发斑片影、实变影，病灶沿肺外周边、胸膜下和支气管血管束周围分布。
血气分析（储氧面罩10 L/min）：pH 7.426，PaCO2 37.6 mmHg，PaO2 61.4 mmHg，SaO2 92.6%，HCO3- 25.9 mmol/L，PA-aO2 32 mmHg。
血细胞分析：白细胞14.5×109/L，血小板43×109/L，中性粒细胞13.4×109/L，中性粒细胞百分比92.3%。PCT 0.43 ng/mL，ESR 88 mm/h。
入院后因患者病情重、呼吸窘迫、血压偏低，转入RICU，向患者家属交代病情、发病危通知书，继续无创呼吸机辅助通气和储氧面罩交替使用。
患者亚急性起病，咳嗽、咳痰、呼吸困难、双肺弥漫病灶，外院已给予积极抗感染治疗病情无好转，病灶范围扩大，考虑间质性肺疾病可能性较大，首先应考虑患者是否存在风湿病引起的继发肺部损害，完善风湿免疫相关检查。其次，诊断方面考虑是否存在特发性间质性肺炎，该患者胸部CT提示双肺多发斑片影，实变影，病灶沿肺外周、胸膜下及支气管血管束分布，其影像最接近隐源性机化性肺炎（COP）的影像学特征，虽然目前无病理性依据，可试验性糖皮质激素治疗。
患者入院后第2天在胸部CT引导下行经皮肺穿刺活检。此外，患者新近出现咳嗽、咳黄痰、发热、肺部啰音，白细胞及中性粒细胞分类增高、PCT增高，不能除外社区获得性肺炎，且经过外院积极抗感染后病情无好转，合并呼吸衰竭和血流动力学改变，故考虑重症肺炎不除外，外院使用二代头孢菌素联合呼吸喹诺酮类效果差，将抗生素升级，换用三代头孢菌素加酶抑制，予甲泼尼龙琥珀酸钠40 mg ivgtt bid、头孢哌酮他唑巴坦粉针2 g ivgtt q12h+表柔比星抗感染、祛痰、平喘、乙酰半胱氨酸抗氧化、泮托拉唑保护胃黏膜等对症治疗，同时给予多巴胺维持血压。治疗后第2天体温降至正常，但呼吸困难缓解仍然不明显，继续上述治疗方案。
- 病原学九联检：嗜肺军团菌（-），肺炎支原体（-），Q热立克次体（-），肺炎衣原体（-），腺病毒（-），呼吸道合胞病毒（-），甲型流感病毒（-），乙型流感病毒（-），副流感病毒（-）。
- 风湿五项：ESR 95 mm/h，RF 20 IU/mL，CRP>6 mg/L，抗CCP抗体3.2 IU/mL，抗核抗体阴性。
患者风湿免疫相关检查除血沉快以外，其他指标均为阴性，故不考虑风湿免疫性疾病累及肺脏。
在上述综合治疗4 d后患者病情未见明显好转，呼吸困难加重，呼吸频率32次/min，复查血气分析（储氧面罩10 L/min）：pH 7.466，PaCO2 30 mmHg，PaO2 59 mmHg，SaO2 85.6%，HCO3- 26 mmol/L，复查ESR 28 mm/h，复查PCT 0.18 ng/mL，血常规：白细胞21.8×109/L，中性粒细胞19.9×109/L，中性粒细胞百分比91.5%，PLT 86×109/L。
经皮肺穿刺活检结果汇报明确诊断为COP（图3）。急查床旁胸片示双肺病灶较前扩大（图4），说明病情未得到有效控制，考虑激素使用剂量偏小，同时可能合并真菌感染或细菌感染，继续多次查痰，寻找病原学证据，同时将激素增量至80 mg ivgtt，bid，调整头孢哌酮他唑巴坦为2.0 g ivgtt，q8h，并加用莫西沙星联合抗感染，痰培养结果为正常菌群，无真菌感染证据。
注：双肺透亮度减低，双肺多发大片密度增高影。
激素增量和抗生素升级治疗6 d后，患者呼吸困难好转减轻，仍咳嗽、咳白痰，复查白细胞下降至16.4×109/L，中性粒细胞下降至14.51×109/L，中性粒细胞百分比88.4%，血气分析（鼻导管5 L/min）：pH 7.479，PaCO2 35.5 mmHg，PaO2 69.9 mmHg，SaO2 96%，HCO3- 26.1 mmol/L。给予激素减量至40 mg ivgtt，bid，将莫西沙星更换为左氧氟沙星，患者血压恢复正常，双肺啰音较前减少，鼻导管吸氧（3 L/min）SaO2 95%～97%，PCT 0.18 ng/mL，ESR 22 mm/h。上述治疗4 d后复查胸部CT（图5），双肺沿肺外周、胸膜下及支气管血管束分布的多发斑片影、实变影明显吸收，双肺中、下野出现不规则条索阴影。发现患者血糖偏高，空腹血糖8 mmol/L，餐后血糖波动于13～20.8 mmol/L，遂将激素减量并改为口服激素30 mg qd，头孢哌酮他唑巴坦减量为2.0 g ivgtt，q12h。患者病情趋于稳定，后转入呼吸科普通病房。
注：双肺中、下野出现不规则条索阴影。
复查血细胞分析，白细胞下降至10.1×109/L，中性粒细胞6.4×109/L，中性粒细胞百分比72.2%；停用头孢哌酮他唑巴坦及左氧氟沙星，换用阿奇霉素静脉滴注。请内分泌科会诊后，考虑血糖升高与使用激素有关，予门冬胰岛素对症。肺功能检查示通气储备87.49%，通气功能呈中重度限制性改变，FEV1占54.4%预计值，FVC占60.3%预计值，FEV1/FVC为75.95%。肺总量（TLC）中度减低占62.4%预计值，残气量正常，残总比增高为47.69%。弥散功能重度减低占26.1%预计值。经过治疗后患者轻微咳嗽、咳痰，静息状态及活动后均无呼吸困难。患者呼吸衰竭纠正，复查血气分析（停止吸氧2 h）：pH 7.38，PaCO2 40 mmHg，PaO2 72 mmHg。于住院38 d后好转出院。出院后继续口服甲泼尼龙片30 mg，并逐步减量至每日口服16 mg。于治疗3个月后复查胸部CT，双肺病灶基本完全吸收（图6），并逐渐减量至甲泼尼龙片4 mg维持，治疗9个月后复查胸部CT未再出现新发病灶。继续维持甲泼尼龙片4 mg口服至1年时停药，后续未再复发。
注：双肺病灶基本吸收。
COP又称特发性闭塞性细支气管炎伴机化性炎（bronchiolitisobliteransorganizing，BOOP），这一术语最早在1983年由学者Davison提出，但为了不与BOOP混淆，而更名为COP。其病理特征为肺泡腔内及细支气管腔内有成纤维细胞和疏松的结缔组织呈息肉样延伸，为肉芽组织样变。由于其独特的临床表现、病理和影像学特征，在2002年ATS/ERS将COP归入特发性间质性肺炎的一个亚类。COP临床表现缺乏特异性，文献报道吸困难伴随干咳、发热是最常见的症状，很少出现咯血、喘息和胸痛症状；肺部听诊吸气末爆裂音多见，多出现在双侧中下肺部，偶有哮鸣音。该患者亚急性起病，初期咳嗽、咳痰，后期急性加重，伴有呼吸困难、发热、晕厥，肺部病灶进展快，很快出现呼吸衰竭，需要无创呼吸机辅助治疗。患者出现晕厥，原因为急性严重缺氧直接抑制心血管中枢，造成心脏活动抑制和血管扩张，血压下降，出现一过性脑缺血缺氧所致。COP的影像表现多种多样，HRCT的特征包括以下几方面：①肺外周或沿支气管周围分布班片状实变影（有时病灶沿胸膜下发展），有时伴有支气管充气征或轻度的柱状支气管扩张；②抗生素治疗数周后反而肺实变加重；③磨玻璃影具有游走性，表现为位置的改变和大小的改变；④很少形成肿块或结节影，有时伴有空洞，有时可形成“环礁”征。本例患者胸部CT可见胸膜下和沿支气管血管束周围分布斑片影、实变影，可见支气管充气征累及下肺叶，并且经过抗感染后，肺部病灶实变加重，根据上述影像学特点，高度怀疑为COP，因此在继续抗感染的同时，及时加用了糖皮质激素，并经过肺活检病理证实为COP，最终患者病情好转。在大部分病例中，COP的诊断主要基于临床和影像学标准，特别是HRCT，其诊断可信度可达79%。绝大多数COP患者的肺功能表现为轻至中度的限制性通气功能障碍，弥散功能下降，肺泡动脉氧分压差增加，FEV1/FVC在大部分非吸烟患者中仍正常，而在吸烟患者中有轻度下降。本例患者的肺功能：通气功能呈中重度限制性改变，FEV1占54.4%预计值，FVC占60.3%预计值，TLC中度减低占62.4%预计值，弥散功能重度减低占26.1%预计，FEV1/FVC为75.95%。根据肺功能结果支持间质性疾病的诊断，同时也提示该患者肺部受损范围较大。COP的诊断最重要的是肺组织活检病理，获取肺组织的方法主要有经支气管镜肺活检（TBLB）、经皮肺穿刺活检。其主要病理为显微镜下有小气道和肺泡腔内有机化性渗出物、疏松结缔组织和息肉状的肉芽肿，伴周围肺间质炎症细胞（淋巴细胞和浆细胞）浸润。TBLB获得的肺组织标本过少，常不能得到特征性病理表现。病变位于周边的可经皮肺穿刺活检取得病理标本。如上述两种方法都不能确诊，可行开胸肺活检或胸腔镜下肺活检，以期获得较大的病理标本帮助诊断。因此，通过临床表现、影像学及肺组织活检可明确诊断COP。但本例患者虽然病情危重，但在患者家属和胸外科的积极配合下行胸腔镜肺活检确诊为COP，因此对于此类病例，可根据其症状、体征、影像学和肺功能的特点以及对糖皮质激素治疗的反应做出COP的临床诊断。由于COP在临床上没有特异性，所以鉴别诊断相当重要，主要需要与其他弥漫性疾病相鉴别。①慢性嗜酸性粒细胞肺炎（CEP）：COP和CEP在临床上相似，常发生于中年女性，通常数周或数月内出现咳嗽、呼吸困难、发热等症状，胸X线片的典型表现为肺外带的致密肺泡渗出影，中心带清晰，而且渗出病灶多位于上叶，80%的患者有外周血嗜酸性粒细胞增多，血清总IgE增高常见，病理为肺泡腔和基质内有较多的嗜酸性粒细胞浸润。CEP对激素治疗反应好。本例患者的发病年龄、临床表现、影像学特点均与之相似，但外周血嗜酸性粒细胞未增多，故不符合。②外源性过敏性肺泡炎：其临床特征与COP相似，肺部病灶也具有游走性特点，激素治疗效果好。鉴别点主要是患者有特殊的职业及环境接触史，本例患者缺乏环境接触史，故不符合。③闭塞性细支气管炎（BO）：是一种小气道疾病，临床表现为快速进行性呼吸困难，肺部可闻及高调干啰音，肺功能提示阻塞性通气功能障碍，而弥散功能正常，肺活检显示小支气管和细支气管的瘢痕狭窄和闭塞，管腔内无肉芽组织息肉。对激素治疗反应差，预后不良。BO与COP从临床到病理是两种完全不同的疾病。本例患者肺功能不符合BO改变，影像学特征亦不符合。糖皮质激素是COP患者的一线治疗药物，大部分患者对于激素的治疗反应良好，一般激素治疗后3～5 d临床症状即出现好转，个别病例会出现戏剧性的变化。但仍有10%～15%的患者对激素治疗不敏感，疾病迅速进展。糖皮质激素使用原则为早期、足量、规范、足疗程，以减少并发症，特别是真菌感染，降低复发率及病死率。该患者入我院后，病情进展迅速，根据患者临床表现、影像学特征，初步诊断COP可能性极大，随即给予糖皮质激素治疗后，病情逐渐好转，患者虽然病情较重，但激素治疗反应好，维持激素治疗后，肺部病灶大部分吸收。COP激素治疗的具体的剂量和疗程尚无统一标准。目前认为糖皮质激素初始剂量为泼尼松1 mg/（kg·d），初始治疗时间持续1～3个月，然后进入糖皮质激素减量期，这一阶段将泼尼松逐渐减量至20～40 mg，时间推荐为3个月。最后是糖皮质激素维持治疗期，维持泼尼松5～10 mg/d。总疗程在1年以上。停药过早或减量过快可能复发，复发者再用激素治疗仍然有效。本例患者在治疗过程中由于合并免疫抑制，继发肺部感染，表现为白细胞及中性粒细胞分类增高，根据患者病情给予适当抗感染治疗，且患者在激素使用过程中出现血糖异常升高，因 此在激素治疗过程中因遵循个体化的原则。大环内酯类抗生素可用于COP的治疗，大环内酯类抗生素具有免疫反应调节作用，已被广泛用于治疗支气管哮喘、支气管扩张症和弥漫性泛细支气管炎等疾病。文献报道，快速进展的COP可从大环内酯类药物治疗中获益，或联合糖皮质激素治疗以及激素减量过程中开始联合治疗。也有学者认为大环内酯类药物在COP治疗中的地位需要重新评价。本例患者在入我科后初步考虑COP诊断，后即在使用糖皮质激素基础上加用阿奇霉素，并在病情好转但感染仍未完全控制时继续使用阿奇霉素，最终获得良好的治疗效果。目前仍缺乏关于阿奇霉素在COP治疗中的大规模临床研究，但目前研究的结论为COP的治疗提供了可供选择的多种方案。免疫抑制剂，如环孢素A、环磷酰胺、硫唑嘌呤等可用于COP的辅助治疗，适用于病情重、进展快的COP、对激素治疗不敏感或需要激素减量而又需要防治病灶复发的病例，其疗效尚不肯定，但个案报道有患者已使用大剂量甲泼尼龙治疗3 d，顽固性低氧血症无好转，给予环孢素A150 mg（2.5 mg/kg）5 d后，患者呼吸困难改善，顽固性低氧血症未再恶化，直至好转。COP积极治疗完全恢复者占60%，不完全恢复者30%，病死率为5%。死亡病例多为治疗效果不佳的晚期诊断病例。由于COP临床表现无特异性，且发病率低，容易造成误诊和漏诊。COP诊断须遵循“临床—影像一病理诊断（CRP）”的原则，应在早期做出正确的诊断和治疗，以改善预后。[1] Davison AG, Heard BE, MeAllister WA, et al. Cryptogenic organizing pneumonitis[J]. Q J Med, 1983, 52(207):382-394.
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