肺侵袭性曲霉菌病合并诺卡菌感染

左鹏，熊盛道华中科技大学同济医学院附属同济医院发布于2023-12-22 浏览 3565 收藏

作者：左鹏，熊盛道

单位：华中科技大学同济医学院附属同济医院

临床资料

一般情况

患者女性，68岁，因“咳嗽、咳痰伴发热20 d”于2015年5月1日入院。

现病史

患者入院前20 d无明显诱因出现咳嗽、咳黄脓痰，痰量大，无臭味，伴畏寒、发热，体温最高39.2℃，伴左下胸痛，呼吸时较明显，无咯血、心慌，无胸闷、喘息、呼吸困难等。在当地医院诊治，肺部CT（图1）检查考虑为“肺部感染、肺脓肿?”，给予万古霉素+左氧氟沙星抗感染治疗2周余，咳嗽、咳痰好转，仍有发热，复查肺部CT未见好转，遂于我院就诊。

图1 胸部CT：考虑为“肺部感染，肺脓肿？

既往史

系统性红斑狼疮（SLE）病史1年，给予甲泼尼龙、环孢素、帕夫林等治疗。不明原因心动过速病史5年（具体诊治不详）。否认肝炎、结核等传染病病史，否认外伤史，否认吸毒史。无吸烟饮酒史，否认食物及药物过敏史。

入院体格检查

T 36.8℃，生命体征稳定，神志清楚，双肺呼吸音稍粗，左肺可闻及湿啰音。心率100次/min，心音有力，节律整齐，心脏各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹软，无压痛、反跳痛，肝脾肋下未及，Murphy征阴性。双下肢无水肿。神经系统无阳性体征。

实验室检查

血常规：WBC 6.93×109/L，NEU% 86.6%，Hb 95 g/L。
肝肾功能、电解质、血脂均未见异常。
尿常规：蛋白（++）。
PCT 0.69 ng/ml，ESR 54 mm/h。
HIV抗体阴性。T-SPOT无反应性。GM试验1.54 pg/ml，G试验201.8 pg/ml。
风湿全套：ANA核颗粒型1:320，抗nRNP抗体阳性，抗核小体抗体弱阳性；ANCA（-）。
心脏及腹部超声无明显异常。
气管镜检查示左舌叶支气管炎性改变（图2)。
两次血培养及多次涂片抗酸染色均阴性。

图2 支气管镜：左舌叶支气管炎性改变

诊疗经过

入院后先予以抗细菌感染治疗（替考拉宁0.4 g qd静脉滴注5 d，美罗培南1 g q8h静脉滴注5 d）及SLE治疗（甲泼尼龙16 mg bid，连用6 d；环孢素胶囊50 mg bid，帕夫林1.2 g bid）。患者于住院后第2天体温恢复正常。

入院第5天，检验科微生物室电话通知痰标本涂片可见真菌菌丝（高度疑似曲霉菌），遂于第6天开始伏立康唑抗真菌治疗（同日痰标本培养结果证实为烟曲霉），同时抗生素降级为头孢噻肟舒巴坦+左氧氟沙星，激素减量（甲泼尼龙16 mg qd）。

入院后第7～8天支气管镜灌洗液培养出烟曲霉，同时微生物室电话通知灌洗液标本涂片弱抗酸染色（+）（图3），提醒临床医师注意放线菌（诺卡菌?）感染的可能性。于入院第8天开始加用复方磺胺甲噁唑片0.96 g tid，而后因患者用药后出现不适，仅用复方磺胺甲噁唑片5 d即停用。

图3 支气管镜灌洗液培养出烟曲霉，微生物室灌洗液标本涂片弱抗酸染色（+）

抗真菌治疗1周后复查肺部CT：左上肺病变明显吸收好转（图4），但左下肺病变无明显吸收（图5）。结合病史考虑抗真菌治疗疗程不足，继续予伏立康唑抗真菌治疗。患者临床病情稳定，无发热，咳嗽、咳痰明显好转，于抗真菌治疗2周后出院。

图4 抗真菌治疗1周后复查胸部CT

左上肺病变明显吸收好转

图5 左下肺病变吸收不明显

出院诊断：①侵袭性肺曲霉病；②SLE；③结缔组织病相关间质性肺疾病（CTD-ILD）。

出院后继续口服伏立康唑抗真菌治疗，同时维持SLE的治疗激素逐渐减量。患者出院1周后微生物室再次电话通知其支气管镜灌洗液标本培养鉴定为诺卡菌，最终考虑诊断：①侵袭性肺曲霉病合并诺卡菌感染；②SLE；③CTD-ILD。立即电话联系患者家属，告知结果并指导其恢复复方磺胺甲噁唑片的治疗。

随访结果：患者出院20 d后于家中猝死。

讨论

诺卡菌病是一种少见而严重的感染性疾病，常表现为急性、亚急性或慢性化脓性疾病，病原体为诺卡菌属，革兰氏阳性需氧菌，放线菌目，抗酸染色部分阳性（弱抗酸性），对人类致病的有星形诺卡菌、巴西诺卡菌和豚鼠诺卡菌，其中星形诺卡菌为主要致病菌。呼吸系统是诺卡菌最常累及的部位，约占70%，亦可经血流播散至全身，常累及脑组织（27%）、肾脏（8%）、皮肤及软组织等。60%~100%的诺卡菌感染者存在影响免疫功能的基础疾病，如艾滋病、糖尿病、慢性肝肾疾病、恶性肿瘤、结缔组织病，以及长期大量应用糖皮质激素或免疫抑制剂等，泼尼松20 m/d超过1个月或甲泼尼龙1 g冲击治疗连续超过2次为肺诺卡菌病的独立高危因素。国内文献报道显示，SLE及肾病综合征为最常见的基础病。国外文献报道慢阻肺在肺诺卡菌病合并的基础疾病中占比最大。本病例中患者有明确的SLE病史及长期激素、免疫抑制剂用药史，具备诺卡菌感染高危因素，与国内外文献报道一致。

肺诺卡菌病的临床表现缺乏特异性，病程可呈急性、亚急性，甚至慢性进展。常见表现为咳嗽、发热、咳痰、呼吸困难、胸痛。脓肿形成是肺外诺卡菌病的特征性改变，常见的有皮下及颅内脓肿，应注意与金黄色葡萄球菌迁徙灶和结核播散病灶鉴别。同时肺诺卡菌病的影像学也同样缺乏特异性，多表现为胸腔积液、空洞、结节、肺叶实变等，与普通肺部感染、肺结核、肺脓肿、肺癌等疾病影像学表现无明显区别。有报道显示，1/3的肺诺卡菌病患者的影像学表现为空洞形成，24%~58%表现为实性结节，10%~33%伴有胸腔积液。胸部CT若出现肺内多发结节从中央到外周分布趋势，可能提示存在肺诺卡菌感染。本病例中患者临床症状为发热、咳嗽、咳脓痰等常见的普通肺炎表现，动态肺部影像学表现为较典型的肺曲霉病的特点。因此，在诊治初期以抗细菌感染及抗曲霉感染为主。由此可见，在临床上仅根据临床表现及肺部影像学很难诊断出诺卡菌感染。

肺诺卡菌病的确诊依赖于病原菌的分离与鉴定（痰液、皮肤脓液、血液、胸腔积液、BALF、活检组织培养等）。本病例最后能诊断得益于微生物室对送检的痰液、BALF标本的合理处理。本病例如果能对抗真菌治疗后左下肺未能吸收好转的病灶行组织活检及培养（经支气管镜肺活检或CT引导下经皮肺穿刺活检）则更有临床意义。在诊断肺诺卡菌病后需要注意的是，诺卡菌可通过血液循环播散至颅内，而中枢神经系统的诺卡菌感染病死率明显增加。因此在确诊肺诺卡菌病后，应尽早行头颅MRI检查，以免延误治疗而致患者死亡。本病例中虽然有明确的病原学诊断，但由于对本病认识不足及治疗不规范（由于药物反应，停用了磺胺类药物一段时间），患者最终预后（死亡）是否与诺卡菌的颅内感染有关仍不能完全排除。

诺卡菌病首选治疗药物为磺胺嘧啶/复方磺胺甲噁唑，剂量宜大[50~100 mg/（kg·d），分次口服]，疗程要长（至少3～6个月，必要时1年）。其他可选药物有阿米卡星、头孢曲松、碳青霉烯类、利奈唑胺等。严重感染的病例则以磺胺类药物为主联合用药。本病预后与患者是否合并基础疾病、免疫功能状态、是否有全身播散以及是否及时诊治有关。

本病可治愈，但病死率高，可达14%～40%，多与诊断/治疗不及时有关。主要致死原因为诺卡菌败血症、致命性肺炎或脑脓肿。急性感染、播散性感染（累及2个以上器官）或中枢神经系统感染患者病死率会明显增加。

在本病诊治过程中还有很重要的一点就是学科之间的合作。由于微生物学在诺卡菌感染诊断中的重要地位，检验科微生物室提供的病原学信息对临床医师有极大的帮助。本病例中微生物室先后数次主动电话联系临床医师，告知病原学的早期结果，为临床医师快速诊断疾病提供了重要依据。例如对BALF行常规G染色时发现可疑的特殊形态，进而行特殊染色—弱抗酸染色（硫酸脱色法呈阳性反应，遂与临床医师联系，提醒注意特殊病原菌的感染，在此基础上再进一步行特殊培养，最终获得确诊结果。由于诺卡菌的培养周期长（约4周），因此早期的涂片染色鉴定结果有重要的临床意义。从本病例中我们可以发现一般细菌涂片不能忽视特殊形态及不同染色方法的应用。

总结

近年来，临床上免疫缺陷患者和结构性肺病（支气管扩张等）患者逐年增多，导致以曲霉为代表的侵袭性肺真菌病越来越多，临床医师对此已有足够重视，往往根据危险因素、临床表现、特征性影像学表现及微生物学结果容易作出判断。但以诺卡菌为代表的一些机会性致病菌感染，由于缺乏特征性的临床表现和影像学表现而容易被忽视，从而导致漏诊或误诊。因此。对于有高危因素的患者，如果常规抗感染治疗效果不佳，需要注意一些特殊病原体的感染，同时加强学科之间的合作，关注微生物学涂片及染色的一些特殊形态，指导临床医师早期诊断和治疗。

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