Sepsis诊断：路在何方

作者：黄琳娜

单位：中日友好医院呼吸与危重症医学科

Sepsis的定义演变贯穿医学发展历程，深刻反映了人类对这一疾病的认知深化。其概念最早可追溯至古希腊，被描述为一系列以脓液形成和恶臭为特征的过程，当时被视为全身性感染，常被称为“血液中毒”。随着医学研究的推进，塞麦尔威斯（Semmelweis）发现产褥热病原体，巴斯德提出细菌学理论，为Sepsis的病原学研究奠定基础。1970年Stedman's医学词典将其定义为"血液中存在形成脓液的生物"，即病原生物入侵宿主并在血液中扩散的结果。

然而，后续研究发现，Sepsis并非单纯由微生物及其产生的内源性毒素导致，更核心的是宿主对感染产生的反应失衡。这一认知突破促使定义不断更新。2021年Sepsis定义明确其为“由感染引起的危及生命的器官功能障碍，源于宿主对感染的失调反应”。

Sepsis与感染存在本质区别：感染更关注感染部位及病原体，而Sepsis聚焦于宿主对感染的反应失衡引发的脏器功能障碍，是一组临床综合征，主要目的是从众多感染患者中区分出合并脏器功能不全的危重群体，这类患者病情进展快、预后差，需要针对性的强化干预。

1. Sepsis诊断标准的迭代历程

关于Sepsis的定义尚未完全统一，存在多种表述形式。在早期，Sepsis的定义被划分为三个层级，分别是Sepsis、Severe Sepsis（严重感染中毒症）及Septic Shock（感染中毒性休克）。随着临床研究的深入和对Sepsis病理生理机制认识的不断完善，人们发现，Sepsis患者本身就可能合并脏器功能不全，其脏器功能障碍并非仅出现在所谓的“Severe”阶段，在疾病早期就可能显现。基于这一认知，后续的定义修订中取消了“Severe Sepsis”这一概念，明确Sepsis本身就可伴随脏器功能障碍，且其本身属于病情严重的疾病。因此，修订后的Sepsis定义仅包含Sepsis和Septic Shock两个核心概念（表1）。

表1  现有Sepsis定义

2. Sepsis定义的演变

Sepsis的定义从1.0版本发展至3.0版本，经历了一个逐步完善的演变过程，这一过程也集中体现了临床对该疾病认知的不断深化。早年间的Sepsis 1.0版本将感染中毒症定义为“感染+全身炎症反应综合征（SIRS）”，其中Severe Sepsis被界定为感染中毒症患者合并急性脏器功能不全，而Septic Shock的定义则基本未发生明显变化，即感染中毒症合并严重循环功能衰竭。后续推出的Sepsis 2.0版本，核心目的是对1.0版本的内容进行扩展，但该版本新增了20余项相关内容，因表述繁琐、诊断流程复杂，且对患者预后的预测价值较低，最终未能在临床中推广应用。随着对感染中毒症病理生理机制认识的不断加深，Sepsis 3.0版本应运而生，其将感染中毒症定义为“宿主对感染的失调反应及免疫紊乱所导致的危及生命的器官功能障碍”，明确感染中毒症本身即可合并脏器功能障碍，因此取消了“Severe Sepsis”这一概念，并引入SOFA评分作为器官功能障碍的评价标准。

从临床实践来看，部分感染患者并未经历SIRS阶段，而是直接进展为脏器功能不全，Sepsis 1.0及2.0版本的诊断标准易漏诊此类患者，进而低估其病情严重性，导致临床无法及时开展早期干预治疗。这类患者多见于免疫功能低下人群及老年人，此类人群的炎症反应较弱，感染可直接引发脏器功能衰竭，且在临床中并不少见，漏诊或延误诊断会显著影响患者预后。正是基于这一临床痛点，Sepsis 3.0版本着重强调了感染中毒症与单纯感染的核心区别在于宿主对感染的反应紊乱，以及由此引发的致死性器官功能障碍，进一步完善了诊断的准确性与临床指导性。

Sepsis 3.0采用qSOFA作为快速筛查手段，再以SOFA作为评估是否合并脏器功能不全的指标，之后再根据充分液体复苏后是否需要应用升压药维持血压及血乳酸水平判断是否为休克：①对疑似感染患者进行qSOFA快速筛查，若qSOFA≥2分，需高度警惕Sepsis风险。②对筛查阳性或临床仍怀疑Sepsis的患者，通过SOFA评分评估是否存在器官衰竭，SOFA≥2分即可诊断Sepsis。③对于确诊Sepsis的患者，进一步判断是否满足感染中毒性休克标准：充分液体复苏后需血管升压药维持MAP≥65 mmHg，且血乳酸水平>2 mmol/L。

尽管Sepsis的定义历经三次迭代已取得显著进展，但目前仍停留在临床综合征的描述层面，既无法揭示其根本病因，也难以从机制层面阐明疾病的本质。此外，现有定义的普适性也将是未来研究与临床实践中面临的关键挑战。

在临床实践中，识别Sepsis的核心在于两个关键环节：第一，精准识别感染并明确其病原学特征；第二，评估宿主免疫应答是否存在异常，并确认感染与宿主免疫紊乱之间的因果关联。部分患者虽同时存在感染和脏器功能损伤，但二者并无明确因果关系，这类情况并不符合Sepsis的诊断标准。

Sepsis诊断的核心在于两大要素：一是明确感染及病原学，二是识别宿主反应异常及脏器功能障碍，且需证实两者存在因果关系。临床实践中，这两大要素的诊断均面临诸多挑战，导致Sepsis漏诊、误诊及延误诊断情况频发。

1. 感染及病原学诊断的难点与突破

感染是Sepsis的源头，精准诊断感染并明确病原学是Sepsis诊疗的基础，但临床实践中存在多重障碍。

1.1  生物标志物的应用与局限

传统生物标志物包括白细胞计数（WBC）、未成熟粒细胞、中性粒细胞-淋巴细胞比（NLR）、C反应蛋白（CRP）、降钙素原（PCT）等，用于识别宿主对微生物的反应。

（1）WBC：对感染的敏感性和特异性均较差，非感染性疾病及药物均可导致其升高，仅动态变化有一定参考价值。

（2）未成熟粒细胞（核左移）：与感染相关，ct off值8.5%时敏感性84%、特异性71%，cut off值19%～25%时特异性升至86%但敏感性降至25%；粒细胞内中毒颗粒/细胞质空泡预测感染的敏感性达88%。

（3）中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）：细菌感染时因皮质醇释放，中性粒细胞计数升高、淋巴细胞群减少，对急诊可疑Sepsis患者的预测受试者操作特征曲线下面积（AUROC）为0.71，与PCT无统计学差异。

（4）CRP：区分细菌和病毒感染的敏感性、特异性波动范围较大，最佳敏感性及特异性对应的Cut off值为40 mg/L和80 mg/L；ICU患者中，CRP较前一天增加>41 mg/L预测细菌感染的敏感性为92%、特异性为71%；糖皮质激素、免疫抑制、粒细胞缺乏、肾功能不全、连续性肾脏替代治疗（CRRT）均不影响CRP；慢性肝功能不全、二次感染打击CRP降低至基线值70%。

（5）PCT：总体敏感性72%～93%，特异性64%～84%；cut off值<2 ng/ml可提高诊断敏感性，>2 ng/ml可提高特异性；糖皮质激素、免疫抑制、粒缺患者可能出现假阴性；不受肝功能影响；肾功能障碍[Ccr<30 ml/(min·1.73m²)]时可能升高，CRRT时可能下降；二次感染打击可能明显下降（降低至基线10%）；区分细菌感染与自身免疫疾病的敏感性低，但特异性高；区分细菌与病毒感染方面结果不一；可区分胞外细菌与胞内细菌，非典型病原体通常不会显著升高其浓度。

除了上述传统的生物标志物，还有部分新型生物标志物的诊断价值已得到验证，部分表现优于或与PCT、CRP相当，如血栓弹力图分析指数、Decoy Receptor 3、CD64、肝素结合蛋白等，但多数缺乏大样本临床研究验证，故当前应用仍受到一定限制。

生物标志物联合应用可以提高诊断准确性，如CRP与CD64联合可提升新生儿Sepsis诊断精准度；包含PCT、presepsin等多种标志物的组合面板，预后评估价值优于单独使用PCT。此外，基于宿主基因表达的商业测试（如SeptiCyte LAB、HostDX Sepsis）正在开发中，其在同质化程度较高的亚群体中性能更优。特定部位感染中，肺泡灌洗液（BALF）/脑脊液-pentraxin-3可预测插管患者肺炎及中枢神经系统感染，脑脊液IL-1β能区分脑室感染与脑室腹腔分流部位感染。此外，脑脊液中的流体动力学激肽和粪便中的CXCL-5信使RNA也代表了新的潜在部位特异性生物标志物。

生物标志物应用仍面临诸多问题：缺乏感染诊断的金标准；合并症、治疗措施会影响标志物浓度；Sepsis疾病异质性大，单一标志物难以覆盖所有患者；相关研究样本量偏小，部分未考虑测试前概率，对照组选择不合理（如选用健康人群而非临床疑似感染群体）。针对这些问题，需建立多学科专家小组优化感染患者识别，在特定患者群体中验证标志物参考范围，基于Bayesian方法将标志物作为连续变量结合临床情境解读。

1.2  微生物学检测的现状与进展

微生物学检测的核心挑战包括：感染部位定位困难（肺53.6%、腹部19.9%、泌尿系16.3%、其他32.5%）；病原多样（细菌、非典型病原体、真菌、病毒、寄生虫等），易忽视病毒性感染中毒症（viral sepsis）、真菌性感染中毒症（fungal sepsis）等非细菌性感染；传统检测方法阳性率低（血培养阳性率10%～32.5%，培养和/或革兰染色阳性率25.1%）、结果回报速度慢；难以区分定植/污染与真正感染，Sepsis模拟综合征（Sepsis Mimic）占比15%～40%。

标本选择对检测结果至关重要。以我们收治的一例新冠感染为例，该患者3次咽拭子+1次痰标本新冠核酸检测均阴性，通过气管镜获取BALF标本新冠核算检测为阳性，提示高质量下呼吸道标本能显著提高病原学检测阳性率。临床需根据感染部位合理选择标本类型（如BALF、保护性毛刷、下呼吸道抽吸物等），并严格评估标本质量。

病原预判需突破“Sepsis即细菌感染”的固有认知。研究显示，40%～61%病毒所致社区获得性肺炎符合Sepsis 3.0诊断标准，冬季采用多重PCR检测时，70% Sepsis 3.0患者可检出病毒。真菌、非典型病原体等也可能引发Sepsis，需针对性选择检测方法：病毒检测依赖核酸技术，真菌检测可结合传统涂片、培养及血清学标志物（如G试验、GM试验）。笔者所在中心采取准确、快速、全面的病原学诊断平台（图1），尽管已经大大提高了诊断率及诊断效率，但仍有部分病原存在检测不全的情况，且速度有时无法满足临床需求，尤其对于重症患者。

图1  中日医院准确、快速、全面的病原学诊断平台

注：图片来自中日医院微生物室鲁炳怀主任幻灯。 

随着技术的进步，微生物学检测正逐步向快速、精准、广覆盖方向发展：多重PCR检测平台（如BioFire FilmArray Pneumonia panel、Curetis Unyvero Hospitalised Pneumonia panel等）可在75 min至5 h内检测多种细菌、病毒、非典型病原体及耐药基因，部分已获CE及FDA批准。病原宏基因组检测（mNGS）无需预设靶点、无需培养，直接提取样本中DNA/RNA进行高通量测序，可一次性检测各类病原体，中位检测时间6.7 h，远快于传统培养（40 h）。研究证实，mNGS对呼吸道病原学的检出敏感性（50.7%）显著高于常规培养（35.2%），对结核分枝杆菌、厌氧菌等特殊病原体的优势尤为明显。英国伦敦的试点研究显示，对ICU疑似下呼吸道感染患者常规应用呼吸道宏基因组学（RMg）检测，86%的样本当日可获得结果，对临床相关病原体的检测敏感性为93%、特异性为81%，结果指导抗菌药物处方调整占比48%（22%升级、26%降级）。提示在真实世界的重症监护环境中，RMg检测在抗菌药物治疗、感染控制和公共卫生方面具有潜在益处。

mNGS虽应用逐渐广泛，但临床应用仍面临诸多挑战：①需明确检测时机（疑难、危重、免疫抑制患者或非感染性疾病鉴别时更具价值）；②标本选择需结合感染部位；③结果解读需结合宿主状态、临床症状及其他检查综合判断，区分致病菌与污染菌；④耐药基因检测结果与临床实际耐药情况的一致性仍需验证。

2. 脏器功能不全的诊断与评估

脏器功能不全是Sepsis的核心特征，其诊断与评估主要依赖评分系统，但现有工具仍存在局限性。

2.1  常用评分系统的应用与不足

（1）SOFA评分: 是评估器官功能障碍的核心工具, 涵盖呼吸、血液、肝脏、循环、神经、肾脏6个脏器系统, 每日记录最差值, 分值越高预后越差。但SOFA评分无法在器官功能受到实质性影响前捕捉到感染的早期阶段, 可能导致诊断延误。

（2）qSOFA评分：作为快速床边筛查工具，包含呼吸频率≥22次/min、意识状态改变、收缩压≤100 mmHg三项指标，每项1分，≥2分提示不良预后风险增加。其设计初衷并非Sepsis特异性筛查，而是识别疑似感染患者中的高危群体，后续需结合SOFA评分进一步评估脏器功能。

（3）国家早期预警评分（NEWS）：包含呼吸频率、血氧饱和度、体温、收缩压、脉搏、意识水平6项指标，虽非专门为Sepsis设计，但在Sepsis诊断及预后评估中证据支持较好。根据评分可分为低危（0分、1～4分）、中危（5～6分或单项3分）、高危（≥7分），对应不同的监测频率和临床干预策略。

（4）改良早期预警评分（MEWS）：涵盖体温、收缩压、心率、呼吸、意识水平5项指标，总分0～14分，分数越高病情越重，预后越差。≥4分时，患者病情可能较为严重，需要密切观察和进一步评估；≥5分时建议对患者进行高级别的医疗监护和治疗。多项研究已证实其在Sepsis诊断和预测中的良好性能。

2.2  评分系统的性能对比与临床建议

Meta分析显示，在Sepsis诊断方面，SIRS的敏感性显著优于qSOFA；而在预测医院死亡率方面，qSOFA略优于SIRS，但两者的绝对性能均不尽如人意（qSOFA敏感性0.46、特异性0.82；SIRS敏感性0.82、特异性0.24；NEWS敏感性0.73、特异性0.52，三者AUC均在0.63～0.69之间）。因此，临床不建议单独使用qSOFA作为Sepsis筛查工具，需结合SIRS、NEWS或MEWS等评分，综合评估患者的感染风险和脏器功能状态。

脏器功能不全的诊断仍面临一些挑战，包括：感染导致脏器功能不全的根本机制尚未完全明确，现有研究多聚焦于临床表象，对中性粒细胞-内皮陷阱（NETs）形成、淋巴细胞耗竭、血管通透性改变等病理生理过程的认识仍需深化；部分患者的脏器功能障碍可能由非感染因素导致，如何区分感染与非感染相关的脏器损伤，是临床诊断的难点。

传统评分系统和临床经验在Sepsis早期诊断中存在局限性，机器学习（ML）模型凭借其对复杂数据的处理能力，为Sepsis的早期预测提供了新方向。

1. 机器学习模型的类型与性能

机器学习预测Sepsis模型主要分为左对齐模型（固定时间点后预测）和右对齐模型（持续预测特定时间内是否发生Sepsis，又称实时或持续预测模型），其中右对齐模型可在Sepsis发生前进行预警，更具临床应用价值。

现有研究以回顾性数据为主，28篇相关文献共报道130个模型，应用场景包括ICU（54%）、病房（25%）、急诊科（14%）等。模型性能表现优异：急诊科Sepsis预测AUROC 0.87～0.97，院内0.96～0.98，ICU 0.68～0.99；感染中毒性休克预测AUROC院内0.86～0.94，ICU 0.83～0.96。

模型使用的特征数量为2～49个不等，数据来源方面，6%的文献使用MIMIC公开数据，其余采用非公开医院数据集，部分研究可申请数据共享。证据质量评估显示，现有模型的GRADE证据质量均为低，主要原因包括偏倚风险高（28篇文献中32%偏倚风险不明确，其余为高偏倚风险）、结局指标间接性(不同研究对Sepsis的定义存在差异)。单因素和多因素分析显示，体温、实验室指标、模型类型(神经网络优于集成方法)对AUROC有正向贡献; 而采用旧版Sepsis定义、目标状态定义中使用SOFA评分、采用非集成方法/非神经网络的模型, AUROC表现较差。

2. 模型构建的关键因素与质量控制

模型构建需遵循系统流程，包括数据提取、数据预处理（插补、变量选择、离散化）、模型构建（特征工程、模型选择、性能评估）。特征工程中，特征提取技术在敏感性和AUROC指标上表现优于特征选择方法。模型选择方面，随机森林、XGBoost等传统机器学习模型，以及LSTM等深度学习模型均展现出良好性能，其中深度学习模型更能阐明特征与预测结果之间的相关性。

研究预测Sepsis的动态特征（例如体温、心率、呼吸频率等生命体征，白细胞计数、肌酐、胆红素、血小板计数、乳酸水平等实验室指标的变化趋势）的预测价值优于静态人口统计学指标。

预测时间窗口对模型性能影响显著，不同时间窗口（15 min至48 h）的AUROC存在差异，合理选择时间窗口可优化临床干预时机、减少误报率。

提高模型普适性的关键在于：采用统一的效能评估方法；建立大规模多中心验证队列；公开模型代码，促进跨机构合作与验证。

3. AI导向的Sepsis诊断未来方向

未来Sepsis诊断的发展趋势是整合多维度数据，构建AI综合算法模型。通过融合多组学数据（基因组学、转录组学、代谢组学）、临床数据（既往史、危险因素、动态生命体征）、实验室检查（生物标志物、病原学检测）和影像学数据，开发早期、精准的Sepsis预测模型，实现从“被动诊断”向“主动预警”的转变。

Sepsis定义的持续迭代，本质上反映了学界对其病理机制与临床特征的认知不断深化。Sepsis 3.0版本明确将其定义为“感染引发宿主反应失调，并进而导致的脏器功能障碍”，但这一定义也对临床实践提出了新的挑战：如何快速精准地识别感染、鉴别Sepsis Mimic，并从机制层面阐明宿主脏器功能障碍的发生过程，及其与感染之间的因果关联，仍是亟待解决的核心问题。基于机器学习的Sepsis预测模型为实现早期精准识别提供了重要方向，但当前模型仍面临人群异质性高、场景适配性不足等局限，需要依托更大规模的临床数据、开放协作的研究模式以及更精细的特征工程来优化完善，最终推动AI导向的Sepsis新定义的形成。Sepsis诊疗的终极目标是通过早期精准诊断，指导个体化治疗方案的制定，从而最大程度地改善患者预后。

作者介绍

黄琳娜

中日友好医院呼吸与危重症医学科，副主任医师（卫健委副高级资格），医疗组长；中国医学会呼吸病学分会（CTS）认证的PCCM专科医师，中国医师协会呼吸医师分会危重症学组青年委员，北京医师协会重症医学青年医师分会常务理事；以重症感染为主要研究方向，以第一作者及通讯作者发表SCI论文10篇，中文核心期刊论文多篇；作为中日友好医院呼吸危重症救治与创新团队主要成员，获得2023年全国创新争先奖牌。