脓毒症相关急性肾损伤的临床特征与预防策略

作者：彭志勇

单位：武汉大学中南医院重症医学科

SA-AKI的诊断需同时满足脓毒症与AKI的相关标准，具体定义为：同时满足脓毒症共识诊断标准（依据脓毒症3.0定义）与AKI诊断标准[依据改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）指南定义]，且AKI发生于脓毒症确诊后7天内。根据AKI发生时间，可将SA-AKI分为早期SA-AKI和晚期SA-AKI：脓毒症诊断后48 h内出现的AKI为早期SA-AKI，48 h至7 d内出现的AKI为晚期SA-AKI。

SA-AKI的发病率和死亡率受患者人群特征及AKI、脓毒症定义标准的影响，存在较大差异。据报道，SA-AKI的发病率为14%～87%，其相关死亡率（包括ICU死亡率、住院死亡率、28 d死亡率和90 d死亡率）波动在11%～77%之间。从全球范围来看，25%～75%的AKI与脓毒症或感染性休克相关，凸显了SA-AKI在临床中的高发性和严重性，是重症医学领域亟待重点关注的问题。

临床研究表明，SA-AKI的发生与多种危险因素相关，主要包括：

（1）存在感染性休克；

（2）使用血管活性药物和机械通气支持；

（3）革兰氏阴性菌所致菌血症；

（4）肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂的应用；

（5）合并慢性肝病及慢性肾脏病；

（6）既往有高血压、糖尿病及吸烟史。

这些危险因素通过不同机制共同作用，增加了脓毒症患者发生AKI的风险，临床中需对具有上述危险因素的患者进行重点监测。

SA-AKI的病理生理机制极为复杂，涉及多个层面的病理生理改变，主要包括以下关键环节：

（1）感染相关机制：病原体相关分子模式（PAMPs）和损伤相关分子模式（DAMPs）的激活，启动机体免疫调节反应和炎症反应，引发全身炎症反应综合征，进而损伤肾脏组织。

（2）补体系统激活：补体系统的异常激活参与肾脏的炎症损伤过程。

（3）肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）紊乱：RAAS系统的失衡导致肾脏血管收缩、水钠潴留，影响肾脏的正常灌注和功能。

（4）线粒体功能障碍：线粒体是细胞能量代谢的核心，脓毒症状态下线粒体功能受损，导致肾脏细胞能量供应不足，引发细胞损伤。

（5）代谢重编程：脓毒症导致肾脏细胞代谢模式改变，影响细胞的正常生理功能。

（6）循环功能紊乱：包括大循环和微循环障碍，肾脏灌注压下降、毛细血管密度降低和血流减少，导致肾脏缺血缺氧，进而引发肾小管、肾小球及足细胞损伤。

SA-AKI的预防是改善患者预后的关键，目前临床推荐的预防策略主要包括集束化管理和潜在的药物预防，其中集束化管理是经过临床验证的有效措施。

1. 集束化管理

集束化管理主要包括维持肾脏灌注、恰当的液体管理和慎用肾毒性药物三个核心环节，三者相互配合，共同降低SA-AKI的发生风险。

1.1  维持肾脏灌注

肾脏灌注压（RPP）=平均动脉压（MAP）-腹腔内压力，临床常以中心静脉压（CVP）替代腹腔内压力进行评估。肾脏具有血流自主调节机制，当肾脏灌注压在60～100 mmHg范围内时，肾脏血流量（RBF）和肾小球滤过率（GFR）可维持相对稳定；当灌注压＜60 mmHg时，肾脏血流显著减少，可能导致肾组织缺血损伤，甚至引发乳头状坏死。

大量临床研究证实，低血压是SA-AKI的重要独立危险因素。Dunser等在274例脓毒症患者中发现，入住ICU前24 h内MAP低于60 mmHg的持续时间与尿量减少、最高血肌酐值升高及肾脏替代治疗需求增加密切相关。Badin等的研究也表明，72 h内发生AKI的感染性休克患者，在ICU住院前12 h内的MAP值更低。FINNAKI研究则发现，脓毒症患者中相对低血压的时程与AKI的发生相关。一项纳入137例脓毒症患者的回顾性研究显示，入住ICU后前24 h舒张压降低与AKI风险增加有关。

维持适当的MAP是保障肾脏灌注的关键。动物实验证实，大肠杆菌静脉注射致犬脓毒症休克后，表现为低血压及肾脏血流减少，而使用去甲肾上腺素可显著升高血压和肾脏血流，同时增加心排量，且肾脏血流增加的比例远高于心排血量，表明肾脏血流量的增加主要依赖于肾脏灌注压的升高，而非心排血量的增加。临床研究也证实，在合理剂量范围内[0.1～0.5 μg/（kg·min）]使用去甲肾上腺素，可有效升高脓毒症患者的灌注压，改善肾脏灌注。

维持足够的MAP与RBF、尿量恢复和肌酐清除率的改善有关。多数情况下，维持有效的肾脏灌注可以改善肾功能，将MAP增加到大于60～65 mmHg水平时的影响就不那么明显了。研究表明，将MAP从65 mmHg增加到75 mmHg可以改善尿量，但将MAP增加到85 mmHg以上不会产生进一步的益处。而在慢性高血压患者亚群中，与70～75 mmHg相比，将MAP升高至80～85 mmHg对肾功能或肾脏替代治疗需求没有影响。

1.2  恰当的液体管理

液体管理是维持肾脏灌注和预防SA-AKI的重要措施，核心原则是在纠正容量不足的同时，避免容量超负荷。具体策略包括：①对于容量不足的患者，进行控制性液体复苏，避免过量补液导致容量超负荷；②避免使用淀粉类、明胶或右旋糖酐进行液体复苏，此类胶体可能增加肾脏损伤风险；③大量液体复苏时，首选平衡晶体液，如醋酸林格液等；④当使用含氯丰富的溶液进行复苏时，需定期监测氯离子水平和酸碱平衡状态；⑤对于感染性休克患者，若认为需要使用胶体进行治疗，可选择人血白蛋白。

动物实验研究显示，在脓毒症动物模型中，与同等剂量的醋酸林格液相比，使用30 ml/kg生理盐水进行液体复苏会增加酸中毒、AKI及死亡的比例；而使用Plasma-Lyte进行容量复苏，可减少酸中毒和肾脏损伤，改善短期生存率。然而，笔者团队开展的另一项临床随机对照试验发现，脓毒症患者接受醋酸林格液和生理盐水复苏后，28 d主要结局指标（28 d内发生重大肾脏不良事件的发生率）和次要结局指标无显著差异，这可能与患者入住ICU前已接受大量液体复苏及载体生理盐水的使用有关。一项系统评价和荟萃分析结果显示，平衡晶体液与生理盐水复苏在危重患者的死亡率、中重度AKI发生率及新启动肾脏替代治疗率方面，差异无统计学意义。

1.3  慎用肾毒性药物

肾毒性药物的使用是SA-AKI的重要诱因之一，临床中需严格评估用药指征，避免不必要的使用，并采取相应的预防措施：①对于接受血管内造影剂的患者，使用等渗晶体液纠正低血容量/脱水状态，以预防造影剂相关性肾损伤；②对于急需进行增强造影检查或干预的患者，不应为了潜在的预防措施而延误检查或治疗；③对于某些具有肾毒性的药物，可通过预防性晶体液扩容来降低AKI的发生风险。

此外，临床中应建立肾毒性药物的管理体系，包括加强药物使用的警惕性、早期检测肾损伤标志物、实施药品管理、应用计算机决策工具等。对于AKI患者(包括接受肾脏替代治疗的患者)，需谨慎评估潜在肾毒性药物的使用，权衡利弊后决定是否(重新)启动用药，并在住院期间、出院后及随访至90 d内进行密切监测。

2. 药物预防

目前尚无明确有效的药物被推荐用于SA-AKI的常规预防，多项研究探讨了不同药物的肾脏保护作用，但结果存在争议或证据有限。

（1）利尿剂：包括袢利尿剂（如呋塞米）等。多项荟萃分析显示，与安慰剂相比，利尿剂在降低SA-AKI患者的死亡率、减少肾脏替代治疗需求、改善肾脏恢复方面无显著优势，部分研究还发现利尿剂可能增加不良反应（如低钾血症）的发生风险。仅有少数小样本RCT研究显示，持续呋塞米输注可能在特定人群（如择期冠状动脉旁路移植术患者）中具有一定的肾脏保护作用，但证据强度不足，需要进一步验证。

（2）小剂量多巴胺: 早期认为小剂量多巴胺[1～3 μg/(kg·min)]具有肾脏保护作用。但多项荟萃分析显示小剂量多巴胺在减少肾脏替代治疗需求、改善尿量和肌酐清除率、降低死亡率方面与安慰剂无显著差异，因此不推荐用于SA-AKI的预防。

（3）非诺多泮(Fenoldopam): 非诺多泮是一种选择性多巴胺D1受体激动剂, 早期小样本和非随机对照研究显示其可能降低AKI发生风险和肾脏替代治疗需求, 但后续大样本RCT未证实其具有肾脏保护作用, 且可能增加低血压发生风险。ESICM专家意见不推荐使用该药进行肾脏保护。

（4）利钠肽：心房利钠肽（ANP）和脑利钠肽（BNP）在部分小样本研究和荟萃分析中显示出一定的肾脏保护潜力，如降低肾脏替代治疗需求，但大样本研究证据不足，且存在低血压、心律失常等不良反应风险，ESICM专家意见不推荐用于SA-AKI的预防。

（5）左西孟旦（Levosimendan）：左西孟旦是一种钙增敏剂，部分荟萃分析显示其可能降低心脏手术患者的AKI发生率和肾脏替代治疗需求，但在脓毒症患者中的RCT研究未证实其肾脏保护作用，反而可能增加心律失常风险，ESICM专家意见不推荐使用左西孟旦进行肾脏保护。

（6）硫胺素(维生素B₁)：硫胺素在乳酸代谢中发挥重要作用, 脓毒症患者常存在硫胺素缺乏, 导致乳酸堆积和能量代谢障碍。一项小样本RCT研究(TRPSS试验)显示，补充硫胺素虽未显著降低血清肌酐水平、肾脏替代治疗需求和死亡率，但可缩短ICU住院时间，且在改善AKI相关指标(如KDIGO-3发生率)方面显示出潜在优势，但仍需大样本研究进一步验证。

（7）氨基酸：一项大规模RCT（PROTECTION研究）显示，静脉输注氨基酸可显著降低住院期间AKI的发生率（26.9% vs 31.7%），尤其是3期AKI的发生率（1.6% vs 3.0%），且未增加不良反应风险，为SA-AKI的预防提供了新的思路，但仍需更多研究证实其长期效果。

3. 体外血液净化（EBP）

EBP可清除血液中的病原体、微生物毒素、炎症介质和毒性代谢产物，同时补充溶质。对于符合特定临床和生物学标准（如高浓度损伤相关分子模式和病原体相关分子模式、严重全身炎症反应）的脓毒症患者，可考虑早期启动EBP进行免疫调节支持，以预防SA-AKI的发生或进展。EBP的最佳实施时机、治疗持续时间、血管通路管理、个体化剂量和抗凝方案等仍需进一步优化。

SA-AKI是脓毒症患者常见的严重并发症，其定义为脓毒症发生后7 d内出现的AKI，具有较高的发病率和死亡率。SA-AKI的危险因素多样，病理生理机制复杂。目前SA-AKI的预防以集束化管理为主。虽然多项研究探讨了利尿剂、小剂量多巴胺、非诺多泮、利钠肽、左西孟旦等药物的肾脏保护作用，但目前尚无明确有效的常规预防药物。体外血液净化技术为SA-AKI的预防提供了新的方向，但相关参数仍需优化。未来应进一步深入研究SA-AKI的病理生理机制，探索更精准的预防策略和有效的治疗药物，以改善脓毒症患者的肾脏预后。

作者介绍

彭志勇

武汉大学中南医院重症医学科科主任，二级教授/一级主任医师，博士生导师，科技部重大专项首席科学家，连续5年入选全球前2%顶尖科学家；第二届国家创新争先奖奖章获得者，教育部长江学者；中华医学会重症医学分会常委暨湖北省第五届主任委员，湖北省重症医学临床研究中心主任，湖北省体外生命支持技术质控中心主任，中国研究型医院学会危重医学专业委员会副主任委员，中国医师协会重症医学医师分会常委，中国医师协会体外生命支持分会常委；国际临床指南/共识（ADQI及KDIGO）的执笔者和参与者。Joural of Critical Care (USA) 、Shock (USA), Blood Purification (Europe) 杂志编委等。