侵袭性肺曲霉病的疗效评估及疗程探讨

罗益锋中山大学呼吸病研究所中山大学附属第一医院呼吸与危重症医学科发布于2025-05-19 浏览 2310 收藏

作者：罗益锋

单位：中山大学呼吸病研究所中山大学附属第一医院呼吸与危重症医学科

一、侵袭性肺曲霉病的流行病学现状

1. 流行病学

近年来，全球及我国侵袭性曲霉病(IA)发病率呈显著增加趋势。西班牙一项研究报道, IA发病从1997年的1.58/10万人年增长到2017年的4.86/10万人年, 过去20年间, IA平均发病率为3.54/10万人年, 且发病率逐年增加。美国10年研究数据显示IA年增长率为4.4%, 我国目前有关大型曲霉发病的流行病学数据相对欠缺。2021年发表了一项针对2013—2019年我院呼吸内科住院患者的研究显示肺曲霉病发病率同比增长5.9%。

2. 危险因素

多种因素可以导致侵袭性肺曲霉病（IPA），包括：①先天免疫缺陷/遗传因素，例如：慢性肉芽肿性疾病、MonoMAC综合征、Toll样受体TLR4、白细胞介素（IL）-1、IL-10、趋化因子CXCL10、血浆五聚素3、Dectin-1、纤溶酶原存在危险基因型。②基础疾病/合并症因素：慢性阻塞性肺疾病（COPD）、重症流感病毒、SARS-CoV-2等感染/肺炎、急性髓性白血病、急性淋巴细胞白血病、异基因造血干细胞移植（HSCT）、实体器官移植（SOT）、化疗后。③医源性因素：粒细胞计数<0.5×109/L超过10天，长时间使用皮质类固醇≥0.3 mg/kg治疗≥3周。④环境因素：建设/翻新工作、吸烟、暴露增加。

COPD患者是IA高危人群。全球数据显示：住院COPD患者IPA年发病率为1.3%～3.9%，在诊断为IPA的患者中有34%～44%存在COPD。全球323万例COPD死亡病例中，约有1/3与真菌感染有关；其他多项研究显示：住院COPD患者IPA年发病率为1.3%～3.9%；COPD患者若合并流感，IPA发病率可增加至27.9%。

流感病毒感染是IA的独立危险因素，重症流感患者IA发病率高。多中心回顾性研究提示：入住ICU前4周使用糖皮质激素、流感病毒感染是IPA的独立危险因素，重症流感病毒感染患者IA发病率可达32%。大量研究数据显示：流感病毒合并IA的发病率为7%~32%。法国一项多中心观察性研究发现：高龄是COVID-19相关肺曲霉病（CAPA）患者发生IA的独立危险因素，需要机械通气的COVID-19患者，CAPA发病率为5.1%。重症COVID-19患者是IA的高危人群，其IA发病率可达38%。

血液恶性肿瘤患者IA的发病率也很高。既往研究报道，长期粒缺的高危血液恶性肿瘤患者IA及侵袭性毛霉病（IM）的发病率分别为48%和4.29%。一项基于人群的血液恶性肿瘤患者侵袭性真菌病（IFD）的流行病学数据显示：在多数血液恶性肿瘤患者中，曲霉是最常见的致病真菌，在不同血液恶性肿瘤（例如：急性淋巴细胞白血病、急性髓性白血病、慢性淋巴细胞白血病、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤等）患者并发IFD中，曲霉感染比率约在50%以上。

在HSCT患者中，曲霉也是最常见的致病菌，占所有IFD致病菌的50.7%~88.0%；其次为念珠菌、毛霉、镰刀菌等。

随着全球器官移植技术的发展、糖皮质激素及免疫抑制剂的广泛使用，SOT受者移植后IFD的发生率逐年升高。曲霉也是SOT受者最常见的病原体。一项针对SOT受者IFD诊断、治疗和预防的研究显示：在SOT接受者中，IFD的总体发生率为19%～34%；其中曲霉是SOT受者最常见的侵袭性霉菌感染病原体，其检出率最高可达67%（肺移植和肝移植），心脏移植曲霉检出率为50%，肾移植曲霉检出率为36%。

3. 预后

IA患者预后通常较差。一项回顾性观察研究发现，IFD患者12周相关病死率达32.2%，其中毛霉病患者病死率最高，可达55.6%，其次为IA、念珠菌血症等。COPD患者合并IA，并发症的发生风险显著增加；与其他IPA患者相比，CAPA患者的死亡风险相对更高。

临床中对于IFD患者的抗真菌治疗疗程关注不足。既往报道称，即使在抗真菌管理经验丰富的中心，仍有高达45%的处方存在疗程不足的问题。疗程不足进一步影响IFD患者预后，常导致疾病复发。韩国一项针对IPA患者的回顾性研究发现：抗真菌治疗疗程＜9周和影像学未吸收是IPA复发的独立危险因素。因此，IA患者需接受足疗程抗真菌治疗(数月甚至数年)。适合口服治疗的患者应推荐口服给药；接受静脉给药的患者，病情好转并能口服时应及早转为口服给药。

4. 疗程

IA患者的疗程制定应遵循以下路径：①及时进行疗效评估；②病情好转转换合适的口服序贯；③依据患者检查结果考虑停药。在疗程制订过程中我们也需要考虑几点问题：如何评估疗效，以判断患者病情是否好转？静脉转换口服序贯的标准及选药原则是什么？IPA患者何时可以停止抗真菌治疗？

二、侵袭性肺曲霉病的疗效评估

指南及既往各类研究中评估IFD疗效的标准为"临床症状、体征及影像学检查结果的改善", 且均未将退热作为疗效评估的终点。因此临床中仅依据快速退热评估抗真菌药物疗效并不恰当。

EORTC/MSG的IFD研究及治疗指南、《血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则》均明确指出：IFD的疗效评估标准包括临床症状和体征、影像学和微生物学;《重症新型冠状病毒感染合并侵袭性肺曲霉病和肺毛霉病诊治专家共识》更是明确了疗效的评估指标: 相关症状和体征消失+影像学改善±微生物学提示真菌清除。伏立康唑、泊沙康唑、卡泊芬净治疗IA的临床注册研究也多参考EORTC/MSG标准, 疗效评估包括临床症状、体征、影像学改善, 且均未以退热作为评估终点。伏立康唑最新研究方案同样以临床表现与影像学作为疗效评估指标。

1. 临床表现

IPA患者的临床表现常呈非特异性，且与患者免疫状态相关。对于肺炎型IPA，曲霉菌丝在肺组织内增殖并侵入血管，导致坏死性血管炎，造成血栓和菌栓性出血，引起血行播散；因此，患者肺部症状表现无特异性，可出现干咳、胸膜性胸痛、低热、咯血和呼吸困难等症状。气管支气管炎型IPA相对较少见，是真菌感染全部或主要局限于气管支气管树时的疾病，主要见于肺或心肺联合移植的患者。干咳、胸膜性胸痛、发热、咯血和呼吸困难等是IPA患者常见的临床表现。IPA的临床症状缺乏特异性，需结合影像特征及实验室检查综合判断。

2. 影像学检查

一项针对96例COVID-19患者的研究显示：肺CT表现有各种期相病变混合在一起，提示了不同阶段和性质的病理改变共同存在。Ⅰ、Ⅱ期病灶多表现为单纯或混合型磨玻璃密度影，多以外围分布为主，Ⅲ、Ⅳ期病灶密度更高，Ⅳ期病灶更倾向于体积收缩，与其他肺炎慢性期类似。进展组与缓解组在各期相病变的构成存在差异，进展组主要以Ⅰ、Ⅱ期病变为主，提示早期病变多以进行性渗出和密度增加为主; 缓解组Ⅰ期病变比例逐渐减少, Ⅲ、Ⅳ期病变比例逐渐增多, 提示渗出吸收, 病变范围和体积减小。

指南和共识均明确指出：开始抗真菌治疗8～14天时CT影像学发现新发病灶，且与患者临床的恶化相符，排除其他病理因素提示难治性疾病或突破感染。值得注意的是, 对于粒缺患者, 不推荐在2周内复查CT。因为2周内患者由粒缺过渡为白细胞正常后, 肺部病灶可能在一定程度上会出现渗出增加或团块增大等表现。实际上不能作为抗真菌治疗无效的证据, 一定要综合评估。抗真菌治疗15天后, 在免疫状态未发生改变的情况下原肺部病灶增加≥25%提示疾病进展。

3. 微生物学检测

非粒缺患者可以通过支气管肺泡灌洗液（BALF）GM试验对抗真菌治疗疗效进行评估。一项回顾性研究显示：相较于未接受治疗患者，非粒缺患者接受抗霉菌治疗后，BALF GM滴度水平更低[0.39（0.25～0.62）vs 2.36（1.09～4.59），P<0.001]，但对于变化的时间间隔，变化程度与预后之间的关联未进行详细研究。非粒缺患者（如COPD）接受抗真菌治疗前后BALF GM滴度水平显著降低，体现了药物对真菌抑制的程度。

4. PET/CT检测

随着医疗技术的不断发展，IA的疗效评估方法也在不断地改进。PET/CT检测已用于中性粒细胞减少、血液恶性肿瘤、移植、化疗或先天性免疫缺陷疾病所致免疫功能受损患者IFD的诊断；此外，在临床实践中PET/CT对IPA患者的抗真菌治疗反应进行早期评估具有潜在的价值。已建立IA诊断后，PET/CT有助于评价抗真菌治疗反应。尤其是在早期，当病灶范围和大小还没有明显缩小时，进行PET/CT动态监测。如果糖摄取下降，我们也可以认为抗真菌治疗有效。一项针对45例IFD患者的研究提示：与CT检查相比，FDG PET/CT可显著提高播散性感染的检出率；且FDG PET/CT还可用于CT提示持续存在病灶患者的疗效监测。基于解剖学评估的研究显示：PET/CT可使74%的患者提高治疗价值。

5. 基于临床和免疫学标志物的评分

一项针对1841例重症IPA患者的回顾性研究提示：COPD、CRRT、大剂量糖皮质激素、广谱抗生素、GM试验阳性及高C反应蛋白与白蛋白比值（CAR）是IPA的独立危险因素，可作为IPA患者的预后预测评分；且该评分具有良好的区分度，测试集和验证集的受试者工作特征曲线下面积分别为0.816和0.780，校准度良好。由此可见，基于上述6种临床和新型免疫学标志物的评分对于免疫功能正常的ICU患者抗真菌治疗具有较好的预测价值。

三、侵袭性肺曲霉病的疗程探讨

相关指南推荐IPA的治疗至少应持续6～12周。2016年美国感染病学会（IDSA）指南推荐：IPA患者的治疗应至少持续6～12周；具体疗程主要取决于免疫抑制程度和持续时间，感染部位以及疾病改善的情况（强烈推荐；证据级别低）。对于成功治疗IPA且后续仍需维持免疫抑制状态者，应进行二级预防治疗防止复发（强烈推荐；证据级别中等）。2021年美国移植和细胞治疗学会（ASTCT）指南也推荐：造血干细胞移植（HSCT）患者IPA抗真菌疗程高度个体化。应维持抗真菌治疗直至影像学吸收或至少12周（A，Ⅲ）。如存在持续高危情况，例如需持续进行移植物抗宿主病（GVHD）全身系统治疗，抗真菌治疗应持续至严重的免疫缺陷情况改善（A，Ⅲ）。总体而言，对于IPA的疗程，指南给出了下限，但没有提及上限。临床中我们需要根据患者的免疫情况、临床情况等综合评估用药疗程。

长疗程治疗期间需要及时转换口服药物。建议口服给药的患者包括：①可以口服、口服耐受或依从性良好的患者；②无明显可能影响口服药物吸收情况的患者；③非重症/进展迅速、需紧急治疗的感染性疾病患者；④容量超负荷的患者。静脉序贯口服的标准包括：①生命体征良好或改善；②感染相关症状和体征已经得到缓解或改善；③胃肠道完整且功能良好，口服途径未受损；④无不适用于口服的感染性疾病。

口服序贯时的药物选择原则：序贯疗法可选择同一种药物的不同剂型；口服与静脉制剂具有相同或相似抗菌谱的药物；药物具有良好的生物利用度(>60%)。此外，了解不同抗真菌药物的TDM管理原则有助于进一步提高疗效及安全性，并且治疗IPA时还需关注药物之间的相互作用。

四、小结

近年来，IPA的发病率在全球范围内呈增长态势，曲霉是最常见病原体，检出率高达80%。针对曲霉所致肺部感染，应制订适当的抗真菌治疗疗程，首先应及时对疗效进行评估，当患者病情好转时应及时转换口服序贯给药。进行IPA疗效评估时需综合临床症状、影像学结果及微生物学检查结果。指南推荐IPA患者至少应接受6～12周的抗真菌治疗，长疗程管理时需根据患者情况及时转换口服给药。

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