佘丹阳教授：肺毛霉病诊治新进展

佘丹阳中国人民解放军总医院呼吸与危重症医学部发布于2023-03-22 浏览 4887 收藏

作者：佘丹阳

单位：中国人民解放军总医院呼吸与危重症医学部

毛霉病是一类由毛霉目真菌导致的严重感染，近年相关临床报道数量逐渐上升，自2019年COVID-19全球暴发流行以来，毛霉也成为备受关注的继发感染致病原之一。肺是毛霉病最重要的受累器官之一，肺毛霉病多发生于各类严重免疫缺陷宿主中，临床误诊率高，治疗难度大，未接受恰当治疗者病死率高达70%以上。近年来，随着新的病原学诊断技术和新型抗真菌药物的出现，肺毛霉病的诊治手段出现了令人欣喜的进步，为改善这一致命感染的预后带来了新的希望。

一、宿主因素是早期识别毛霉病和高效筛查感染部位的重要线索

肺毛霉病多发生于具有某些特定宿主因素的人群中，而且这些宿主背景与毛霉病的感染部位也有一定关系，因此，这些宿主因素不仅是早期识别毛霉病的重要线索，对指导高效筛查毛霉感染的部位也具有重要的提示意义。这些宿主因素主要包括：控制不良的糖尿病（尤其是合并酮症酸中毒）、恶性疾病（尤其是恶性血液病和伴有粒细胞缺乏者）、干细胞移植、实体器官移植、铁负荷过大、严重创伤或烧伤、长期接受糖皮质激素治疗、暴露于毛霉污染的医院环境或医疗器械等。其中，与肺毛霉病关系最为密切的宿主因素是实体器官移植和粒缺，控制不佳的糖尿病则是鼻眶脑毛霉病最重要的宿主因素，严重外伤往往与皮肤软组织毛霉病的发生有关，而播散性毛霉病的主要宿主因素则包括实体器官移植、恶性血液病和严重外伤。一些研究还注意到，在长期使用伏立康唑治疗或预防真菌感染的恶性血液病等严重免疫缺陷宿主中，发生突破性毛霉感染的风险增大。

近年来，重症流感和重症COVID-19继发毛霉病的现象引起了广泛关注，自2019年COVID-19暴发流行以来，全球至少有18个国家报告了COVID-19相关的毛霉病，根据印度卫生和家庭福利部公布的数据，截至2021年7月31日，在COVID-19大流行期间，印度共报告了20908例毛霉病，其中超过80%的病例均有因COVID-19接受糖皮质激素治疗的病史。在不同的国家和地区，罹患毛霉病的宿主因素存在一定差别，这可能与社会经济发展水平和医疗条件有关。在发达国家，毛霉病主要发生于恶性血液病患者中，而在以印度、墨西哥为代表的发展中国家中，控制不佳的糖尿病、严重创伤或烧伤则是毛霉病最重要的宿主因素。

二、影像学表现在肺毛霉病诊断中的意义

肺毛霉病影像表现主要与毛霉的血管侵袭及其继发的梗死所导致的组织坏死性炎症有关，包括结节、肿块、楔形实变、晕征（halo sign）、反晕征（reversed halo sign）、空气新月征（air crescent sign）、低密度征（hypodense sign）等，通过增强CT扫描还可以发现血管闭塞征（vascular occlusion sign）等血管破坏的早期征象，但是，这些影像学改变均非肺毛霉病所特有，同样可见于侵袭性肺曲霉病，导致肺毛霉病和侵袭性肺曲霉病常常难以通过影像征象进行准确鉴别，这也是肺毛霉病影像诊断中的一个难题。近年有研究显示，可能有助于鉴别肺毛霉病和侵袭性肺曲霉病的影像学征象主要有三个，即反晕征、病程初期发现10个以上的肺结节、病程初期出现胸腔积液。其中，在恶性血液病患者中，反晕征对鉴别肺毛霉病和侵袭性肺曲霉病的价值尤其值得重视。最近的2项研究结果显示，在白血病继发肺毛霉病患者中，病程第一周出现反晕征的比例高达90%以上，肺毛霉病中反晕征的发生率明显高于侵袭性肺曲霉病（P＜0.001）。

三、病原学诊断

肺毛霉病的传统病原学诊断方法包括微生物学方法和组织病理学方法。毛霉菌丝在显微镜下为宽大（直径7～15 μm）、无（少）隔，大于45°角（近直角）分支的透明菌丝，有别于其他真菌。合格痰或支气管肺泡灌洗液标本涂片查到毛霉菌丝或分离培养到毛霉目真菌，结合符合肺毛霉病的宿主因素、临床表现和影像表现，可以作为临床诊断肺毛霉病的依据。采集自封闭脏器的非污染标本（如胸腔积液、肺穿刺活检标本）涂片或压片经KOH或荧光染色发现毛霉菌丝、或者分离培养到毛霉目真菌，可以作为确诊肺毛霉病的依据。在病理组织学标本中发现毛霉菌丝且伴有组织侵袭（出血性梗死、凝固性坏死、血管侵袭等）和相应的炎症表现是确诊毛霉病的“金标准”。但这些传统诊断方法敏感性较差，而且由于组织挤压和标本处理过程中的影响，标本中的真菌菌丝可能会出现扭曲、折叠、变形，产生菌丝分支角度的改变或/和形成假的分隔，导致与曲霉鉴别困难，事实上，在实际工作中，因为将毛霉误认为曲霉而导致治疗延误的病例并非罕见。因此，在毛霉病的病理组织学诊断中，对组织标本中的可疑真菌菌丝，在鉴别毛霉与曲霉时，不宜过分强调毛霉菌丝无（少）隔、近直角分支的形态特点，而应注意宽大、不规则的带状透明菌丝是比无隔和分支角度更可靠的识别毛霉的形态特征，对于形态鉴别确实困难的真菌菌丝，应利用聚合酶链反应（PCR）、原位核酸杂交或单克隆抗体免疫组化等分子生物学技术进行准确鉴定。

血培养毛霉阳性一般视为污染，所以既往血标本一般不用于毛霉病的诊断。近年来，随着分子生物学检测技术的发展，利用外周血标本进行微生物核酸检测在毛霉病的诊断中显示出了一定的临床应用前景。有文献报道，在75例重症烧伤患者中，10例继发毛霉病的患者均至少有一次通过血液PCR检出了毛霉，而其余65例非毛霉病患者血液PCR均未检出毛霉，在继发毛霉病感染的患者中，血液毛霉PCR阳性时间较培养阳性时间和病理活检阳性时间分别早11 d和18.5 d。在一项专门针对干细胞移植后侵袭性肺霉菌病的研究中，血浆微生物游离DNA测序（microbial cell-free DNA sequencing，mcfDNA-Seq）的特异性和敏感性分别为100%和51%，其中对非曲霉肺霉菌病（主要是毛霉感染）的敏感性更是高达75%。考虑血液标本采集的无创优势和便利性，此类基于新型核酸检测技术的无创诊断方法值得深入研究。

由于毛霉病的传统诊断方法敏感性较差，而诊断治疗延误直接导致毛霉病的死亡风险增加。所以，近年越来越强调多种诊断方法和手段的综合应用，包括多途径采集病原学标本（包括经支气管镜活检术或支气管肺泡灌洗、胸腔穿刺留取胸腔积液、经皮肺穿刺活检等）、多种方法鉴定毛霉（包括支气管肺泡灌洗液的直接涂片镜检、活检组织标本的压片镜检、病理组织学标本的组化染色、常规培养和生化鉴定等），目的是提高阳性率，加快确诊速度，避免因诊断不及时而延误治疗。对于病理组织学标本中形态不典型、难以与曲霉鉴别的霉菌，应及时采用PCR、原位核酸杂交或单克隆抗体免疫组化染色等分子生物学技术进行准确鉴定；对于无法获得可靠的常规病原学检查标本的患者，可以尝试采用外周血标本进行毛霉核酸PCR检测或进行血浆游离DNA的微生物宏基因测序。

四、治疗策略

1. 综合治疗策略

早期诊断、逆转诱发感染的宿主因素、尽可能手术切除感染病变、及时有效的抗真菌治疗是提高毛霉病治疗成功率的四个关键环节，这四个环节基本贯穿了毛霉病诊治的全过程，任何一个环节的疏忽都可能对毛霉病的预后产生不利影响。在毛霉病的治疗中一定要避免只重视抗真菌药物治疗而忽略其他环节，事实上，如果其他三个环节未能妥善处置，单独依靠药物进行抗毛霉治疗往往很难获得理想的治疗效果。

2. 外科手术

有研究显示，未接受外科手术切除、单纯接受抗真菌药物治疗的毛霉病患者病死率高达50%，而接受了外科手术的毛霉病患者病死率可低至17%。在最近发布的国际毛霉病诊疗指南中，均建议将外科手术切除感染病变置于毛霉病总体治疗策略的最优先位置，强调对所有毛霉病确诊病例或高度怀疑毛霉病的病例均应首先分析外科手术清除感染病变的可能性，对于边界清楚的感染病变应尽可能手术清除，其目的不仅在于控制病情，避免病变范围进一步扩大，也有助于疑难病例通过病理组织学检查和微生物学检查尽快明确诊断。此外，对于最初不能手术切除的病变，在有效药物治疗后应再次评估手术可能性，复发病例必要时也可以考虑再次手术，因全身情况限制不能手术的患者在手术禁忌证纠正后应重新评估手术的可能性。就肺毛霉病而言，孤立的肺内病变或仅累及单叶的肺内病变，应优先考虑手术切除的可能性，这将有助于改善患者的长期预后，还能减少治疗过程中因大出血而被迫急诊手术的风险。

3. 抗真菌药物的选择

无论是否接受外科手术治疗，所有毛霉病患者或高度怀疑毛霉病的重危患者均应尽早启动有效的抗真菌药物治疗，虽然现有的具有抗毛霉活性的抗真菌药物品种很少，但多数具有比较明显的不良反应或复杂的药物相互作用，而且价格昂贵。因此，考虑毛霉病的抗真菌治疗疗程较长，在选择抗真菌药物时除了要考虑药物的体外活性和临床疗效、患者的临床特点（包括感染部位、病情严重程度、免疫缺陷特点等）外，还应综合考虑药物安全性及耐受性、药物可及性以及治疗费用等方面的问题。

两性霉素B脱氧胆酸盐及两性霉素B脂质制剂是既往治疗毛霉病最常用的一类抗真菌药物，但不同剂型在疗效、安全性和治疗费用方面有很大差别。两性霉素B脱氧胆酸盐临床应用时间最长，相关研究数据最为丰富、价格最便宜，但输液相关不良反应、低血钾、肾损害、肝损害等不良反应较为常见，而且肾损害的发生率和严重程度与药物累积剂量相关，严重的不良反应是两性霉素B脱氧胆酸盐治疗失败的重要原因之一。在欧美发达国家，由于担心两性霉素B脱氧胆酸盐难以满足毛霉病长期足剂量治疗的需要，而且可以方便地获得其他疗效可靠、不良反应更小的抗毛霉药物，所以，已经不再将两性霉素B脱氧胆酸盐作为治疗毛霉病的常规药物，仅限无法获得其他抗毛霉药物时使用。但是，在中低收入国家，两性霉素B脱氧胆酸盐因为价格便宜、易于获得，所以仍然是治疗毛霉病的重要药物之一。两性霉素B的脂质制剂包括两性霉素B脂质体（amphotericin B liposomal，L-AmB）、两性霉素B脂质复合物（amphotericin B lipid complex，ABLC）和两性霉素B胶体分散体（ABCD，即硫酸胆固醇酯），与两性霉素B脱氧胆酸盐相比，这类脂质制剂在肾毒性方面均有较大改善，可耐受剂量的增加也带来了疗效的改善。相比较而言，L-AmB在安全性、组织穿透性以及实际的临床疗效方面均优于其他脂质制剂，因此，在各种毛霉病诊治指南中均被推荐为首选治疗药物。

具有抗毛霉活性的艾沙康唑、泊沙康唑等新型三唑类抗真菌药物的上市，是近年来抗毛霉治疗领域最重要的进步，艾沙康唑治疗毛霉病的适应证还获得了美国食品药品监督管理局（FDA）的批准。与两性霉素B及其脂质制剂相比，这两种三唑类药物在抗毛霉治疗方面主要优势是其安全性和患者的耐受性。但是，由于临床研究数据还比较缺乏，在毛霉病的起始治疗中，艾沙康唑或泊沙康唑仍然不能替代两性霉素B脂质制剂的首选药物地位，主要用于无法获得两性霉素B脂质制剂，或者因原有肾脏基础疾病或其他原因不能使用两性霉素B脂质制剂的患者。在经济欠发达地区，是否选择艾沙康唑或泊沙康唑作为毛霉病的起始治疗药物，可能还要考虑治疗费用、医保政策等方面的因素，在某些特定情况下，两性霉素B脱氧胆酸盐可能是比艾沙康唑或泊沙康唑更优先考虑的选择。与起始治疗相比，艾沙康唑或泊沙康唑目前在毛霉病的挽救性治疗以及病情稳定后的降级治疗中的地位更为重要，可以作为挽救性治疗或降级治疗的首选药物。

4. 抗真菌药物给药方案的合理化

（1）两性霉素B及其脂质制剂

既往在使用两性霉素B脱氧胆酸盐或两性霉素B脂质制剂时，为了减轻输液相关的不良反应，一般建议采用剂量递增方案。但近年研究结果表明，这种剂量递增给药方案在用于毛霉病治疗时会导致有效治疗的延迟，可能增加预后不良的风险。因此，在使用两性霉素B或其脂质制剂治疗毛霉病时，均应避免剂量缓慢递增方案，以使患者尽快获得有效治疗，为了减少输液相关的不良反应，建议减慢输液速度，给药前给予充分预处理。在具体剂量方面，既往研究结果显示，两性霉素B脱氧胆酸盐和L-AmB的剂量与抗真菌疗效呈正相关，但高剂量也显著增加严重不良反应的发生率。国外指南对于两性霉素B脱氧胆酸盐或两性霉素B脂质制剂用于治疗毛霉病时的推荐剂量均高于治疗侵袭性曲霉病时的剂量，其中，两性霉素B脱氧胆酸盐的推荐剂量为1～1.5 mg/（kg·d），L-AmB的推荐剂量为5～10 mg/（kg·d），中枢神经系统受累或继发于实体器官移植的毛霉病患者使用L-AmB时均建议采用10 mg/（kg·d）的高剂量。在我国，使用高剂量两性霉素B脱氧胆酸盐或L-AmB的经验还不多，在中国人群中的安全性数据仍比较缺乏，而较低剂量的两性霉素B脱氧胆酸盐或L-AmB能否保证中国毛霉病患者的有效治疗也需要更多的临床研究来验证。因此，在使用两性霉素B脱氧胆酸盐或L-AmB治疗毛霉病时，应谨慎平衡疗效和安全性，在使用高剂量时必须加强肝肾功能及血电解质的监测。

（2）三唑类抗毛霉药物

在毛霉病的治疗中，三唑类药物的合理化用药应注意以下几方面问题：①正确选择剂型。选择泊沙康唑或艾沙康唑作为毛霉病的起始治疗药物时，应首先使用静脉剂型，其目的是避免血药浓度的波动和口服剂型经胃肠道吸收导致的起效时间延迟，确保患者尽早获得有效抗真菌治疗。对于经过治疗病情稳定后进行序贯治疗的患者，可以选择艾沙康唑片剂或泊沙康唑片剂。对泊沙康唑而言，口服混悬液生物利用度较差且容易受多种因素影响，血药浓度不稳定，既往曾有接受泊沙康唑口服混悬液进行预防性抗真菌治疗的患者出现突破性毛霉感染的报道，所以在有片剂可用时应尽量避免选择口服混悬液。②给予负荷剂量。在药物剂量方面，无论是使用泊沙康唑还是艾沙康唑，也无论是选择静脉剂型还是口服片剂，开始给药时都需要给予负荷剂量，以尽快达到有效的稳态血药浓度。③使用泊沙康唑时应进行血药浓度监测。虽然泊沙康唑片剂的生物利用度优于口服混悬液，较少受到胃液酸度的影响，但肥胖、腹泻以及使用质子泵抑制剂仍然会导致血药浓度下降，此外，药物相互作用也会对泊沙康唑的血药浓度产生影响，因此，无论使用泊沙康唑的哪种剂型，均应进行血药浓度的监测，在治疗毛霉病时，泊沙康唑的血药谷浓度应保持在1.0～1.25 μg/ml以上。艾沙康唑片剂的生物利用度较高，口服或静脉注射艾沙康唑后血药谷浓度的分布范围比较窄、个体间变异度很小，通常不需要进行血药浓度检测。④注意药物相互作用对抗真菌药物血药浓度和疗效的影响。泊沙康唑经P-糖蛋白代谢，艾沙康唑经CYP3A4代谢，利福平、苯妥英钠等药物既是CYP3A4的诱导剂也是P-糖蛋白的诱导剂，与泊沙康唑或艾沙康唑联用时可导致抗真菌药物血药浓度降低，影响疗效，应尽量避免此类联用。

参考文献

[1] Kontoyiannis D P, Lewis R E, Lortholary O, et al. Future directions in mucormycosis research[J]. Clin Infect Dis, 2012, 54 Suppl 1(Suppl 1):S79-S85.

[2] Hoenigl M, Seidel D, Carvalho A, et al. The emergence of COVID-19 associated mucormycosis: a review of cases from 18 countries [published online ahead of print, 2022 Jan 25][J]. Lancet Microbe, 2022, 10.1016/S2666-5247(21)00237-8.

[3] Jeong W, Keighley C, Wolfe R, et al. The epidemiology and clinical manifestations of mucormycosis: a systematic review and meta-analysis of case reports[J]. Clin Microbiol Infect, 2019, 25(1):26-34.

[4] Skiada A, Lass-Floerl C, Klimko N, et al. Challenges in the diagnosis and treatment of mucormycosis[J]. Med Mycol, 2018, 56(suppl_1):93-101.

[5] Alexander B D, Lamoth F, Heussel C P, et al. Guidance on Imaging for Invasive Pulmonary Aspergillosis and Mucormycosis: From the Imaging Working Group for the Revision and Update of the Consensus Definitions of Fungal Disease from the EORTC/MSGERC[J]. Clin Infect Dis, 2021, 72(Suppl 2):S79-S88.

[6] Stanzani M, Sassi C, Lewis R E, et al. High resolution computed tomography angiography improves the radiographic diagnosis of invasive mold disease in patients with hematological malignancies[J]. Clin Infect Dis, 2015, 60(11):1603-1610.

[7] Cornely O A, Alastruey-Izquierdo A, Arenz D, et al. Global guideline for the diagnosis and management of mucormycosis: an initiative of the European Confederation of Medical Mycology in cooperation with the Mycoses Study Group Education and Research Consortium[J]. Lancet Infect Dis, 2019, 19(12):e405-e421.

[8] Legrand M, Gits-Muselli M, Boutin L, et al. Detection of Circulating Mucorales DNA in Critically Ill Burn Patients: Preliminary Report of a Screening Strategy for Early Diagnosis and Treatment[J]. Clin Infect Dis, 2016, 63(10):1312-1317.

[9] Hill J A, Dalai S C, Hong D K, et al. Liquid Biopsy for Invasive Mold Infections in Hematopoietic Cell Transplant Recipients With Pneumonia Through Next-Generation Sequencing of Microbial Cell-Free DNA in Plasma[J]. Clin Infect Di, 2021, 73(11):e3876-e3883.

[10] Skiada A, Pavleas I, Drogari-Apiranthitou M. Epidemiology and Diagnosis of Mucormycosis: An Update[J]. J Fungi (Basel), 2020, 6(4):265. Published 2020 Nov 2.

[11] Rudramurthy S M, Hoenigl M, Meis J F, et al. ECMM/ISHAM recommendations for clinical management of COVID-19 associated mucormycosis in low- and middle-income countries[J]. Mycoses, 2021, 64(9):1028-1037.

[12] Steinbrink J M, Miceli M H. Mucormycosis[J]. Infect Dis Clin North Am, 2021, 35(2):435-452.

[13] Czyrski A, Resztak M, Świderski P, et al. The Overview on the Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Interactions of Triazoles[J]. Pharmaceutics, 2021, 13(11):1961. Published 2021 Nov 19.

作者简介

佘丹阳

解放军总医院呼吸与危重症医学部主任医师、派驻第一医学中心主任
中华医学会内科学分会常委兼秘书长
中华医学会呼吸病学分会感染学组委员
中国医药教育协会感染疾病专业委员会（IDSC）常委
北京医学会内科学分会常委
北京医学会呼吸病学分会感染学组副组长
北京药理学会抗感染药理专业委员会副主任委员
《中华医学杂志》《中华结核和呼吸杂志》通讯编委，《中华老年和多器官疾病杂志》《中国真菌病杂志》编委
《抗菌药物临床应用指导原则（第1版）》《中国成人社区获得性肺炎诊治指南》《中国成人医院获得性肺炎/呼吸机相关肺炎诊治指南》核心编写组成员
曾获国家科技进步二等奖、北京市科技进步二等奖

【注：本文仅用于学术内容的传播和交流，不用于任何商业和推广】

后可发表评论

全部评论 0