叶枫教授：马尔尼菲篮状菌病的临床特征及诊治进展

一、马尔尼菲篮状菌病的流行病学

马尔尼菲篮状菌病（Talaromycosis，TSM）是由马尔尼菲篮状菌（Talaromyces marneffei，TM）引起的一种严重侵袭性真菌病，东南亚的气候、温度和湿度适合马尔尼菲篮状菌的生长繁殖，因此该病的主要流行区域位于东南亚，我国华南地区（广西、广东、香港等）是我国高发地区，常见于艾滋病患者。研究表明CD4⁺T淋巴细胞<100个/μl是艾滋病患者感染马尔尼菲篮状菌的主要危险因素。近年来，由于高效抗逆转录病毒治疗（HAART）的广泛使用，使艾滋病宿主免疫重建，CD4⁺T淋巴细胞可恢复正常，应用标准的抗真菌方案治疗后，预后明显改善，已不再是艾滋病患者死亡的主要原因^[3]。然而，越来越多的研究表明，HIV阴性TSM的发病率呈现出逐年上升趋势，其流行区域不断扩大。随着全国多中心研究的不断开展，除广西、广东外的其他21个省市均相继有病例报告。国外一些非流行地区，如澳大利亚、比利时、法国、德国、日本、芬兰、阿曼、瑞士、英国及美国等国家也出现TSM的报道。在我国，TSM主要分布在广西和广东^[6,7]。Lancet Glob Health杂志在2021年针对TSM这一曾不被重视且极易被误诊漏诊的致命性侵袭性真菌病发起全球性呼吁^[2]，旨在引起大家的关注。

二、马尔尼菲篮状菌病的发病趋势及特征

TSM曾被认为是艾滋病患者的限定性疾病。亚洲国家艾滋病人群马尔尼菲篮状菌感染的总发病率为3.6%，其中越南最高（6.4%），其次是泰国（3.9%）和中国（3.3%）。我国艾滋病人群马尔尼菲篮状菌感染率以广东省最高（26.5%），其次为广西壮族自治区（12.5%）（图1）。环境与患者感染马尔尼菲篮状菌密切相关。研究显示，温度对马尔尼菲篮状菌的影响明显大于温度和大气压力，马尔尼菲篮状菌合并不同感染，温度的影响大于湿度、空气中SO₂及大气压力。

图1  HIV阳性TSM患者的流行病学

研究发现，自2017年开始，HIV阳性患者TSM的发病率有下降趋势（图2），而HIV阴性患者中，TSM报道的病例数却逐渐增多。系统文献及我国多中心回顾性研究分析发现：全球关于HIV阴性TSM患者的文献报道从1994年开始有逐年增加趋势，2010年以后增加更为明显（图3A、3B），而我国则是从2000年开始HIV阴性TSM患者的文献报道才有逐年增加的趋势。HIV阴性TSM患者全球流行区域与既往文献报道的HIV阳性TSM患者基本相似，主要集中在东南亚，占比98.46%（图3C）；南美洲、北美洲、大洋洲、欧洲均有散在病例报道。3名澳大利亚人、1名法国人、2名日本人和3名美国人在确诊TSM之前，曾有东南亚（如中国南部、越南和泰国）旅行、居住或工作史。而巴西、土耳其、英国和美国出现少数本土感染病例，患者无流行地区接触史或居住史。在我国20个省份及自治区均有HIV阴性TSM病例报道，主要流行区域为广西（57.73%）、广东（18.87%）、香港（5.63%）、福建（3.44%）。

图2  HIV阳性TSM患者的年发病趋势

在HIV阳性TSM患者中，男性占比接近80%，远高于女性，并且以中青年患者居多。在HIV阴性TSM患者中：男性占比57.1%，女性占比42.9%；年龄中位数为32岁，年龄分布范围为3个月到77岁，以18～59岁年龄段最常见（图4A）。其中婴幼儿（0～3岁）占比13.21%，学龄前儿童占比1.65%，青少年占比2.39%，成人（≥18岁）占比65.14%（表1）。从职业分布来看，无论男性还是女性患者，均以务农最为常见，这可能与农民需经常接触野外作物，增加其暴露风险有关。

图4   HIV阴性TSM患者的临床特点

Data was showed as number and percentage. Abbreviations: TSM=Talaromycosis.

HIV阳性TSM患者常急性起病，表现为高热且症状重、病程短、血培养阳性率高，加之既往临床对HIV阳性宿主感染马尔尼菲篮状菌的重视，易于诊断[10]。与HIV阳性TSM患者不同，HIV阴性TSM患者CD4+T淋巴细胞数量正常，甚至无任何基础疾病，其临床表现复杂多样，且缺乏特异性，发热往往不是主要症状，临床表现不典型，病情反复，病程较长，主要表现为多器官功能损害甚至衰竭，出现全身多发溶骨破坏、肝脾大、全身多发淋巴结肿大，常易被误诊为结核、肺炎、淋巴瘤及其他恶性肿瘤并全身多发淋巴结转移等[12]。加之目前临床对HIV阴性TSM的临床表现、易感因素、发病机制等认识严重不足，极易被误诊误治（误诊率高达46%），持续感染时间长（最长可达5年以上），播散感染率（73.0%）及复发率（26.0%）均较高，死亡率（44.4%）[4, 13]明显高于HIV阳性TSM患者（24.5%）。

不同时间段基础疾病谱存在显著差异（图6）：1985—1999年、2000—2010年和2011—2019年，发现三个不同时期的主要潜在基础疾病谱显著不同。在1985—1999年、2000—2010年这两个时间段，仅有8例抗IFN-γ抗体阳性患者被报道。而在2011—2019年，最常见的潜在基础疾病是抗IFN-γ抗体引起的疾病、自身免疫性疾病、PIDs、糖皮质激素和/或免疫抑制治疗以及恶性肿瘤。

以上数据表明：HIV阴性TSM诊断病例数量越来越多，可能与临床对HIV阴性宿主感染马尔尼菲篮状菌认识的提高，原发性及继发性免疫缺陷疾病筛查及诊断手段如基因检测和免疫诊断方式的进展，新型免疫缺陷疾病的发现，以及糖皮质激素、免疫抑制剂、肿瘤放化疗等治疗增加有关，例如由抗IFN-γ抗体引起的成人发病的免疫缺陷综合征、多种原发性免疫缺陷疾病、多种生物靶向及免疫治疗药物。

HIV阴性TSM患者常存在混合感染，尤其是胞内菌，使临床病情更加复杂多变，增加了诊治难度。其中值得关注的是分枝杆菌混合感染，包括结核分枝杆菌和非结核分枝杆菌，此外还有念珠菌、曲霉、鼠伤寒沙门氏菌、病毒等（图7），例如马尔尼菲篮状菌合并隐球菌或曲霉感染等，在临床均不少见。

三、马尔尼菲篮状菌病的危险因素

HIV感染及艾滋病患者是马尔尼菲篮状菌感染公认的最主要危险因素。然而，近年研究发现，在HIV阴性宿主中抗IFN-γ自身抗体综合征、器官移植受者、血液系统恶性肿瘤及使用抗肿瘤靶向药物者、特发性CD4+T细胞缺乏者以及其他免疫缺陷患者也逐渐受到关注。

本课题组前期开展了一项TSM患者抗IFN-γ自身抗体的研究，采用ELISA检测血清中抗自身IFN-γ抗体，与健康者相比，马尔尼菲篮状菌感染患者血清中含有高滴度水平的抗IFN-γ抗体，差异具有显著性。经Logistics回归分析发现，高滴度的抗IFN-γ抗体是HIV阴性宿主感染马尔尼菲篮状菌的独立危险因素（图8A）。同时也是HIV阴性TSM患者是否合并感染的独立危险因素（图8B）。

此外，我们还关注了高IgE综合征合并TSM，发现在个别TSM患者中，每次出现急性感染时，患者除了发热、肺部阴影，其所有的炎症指标（包括白细胞、中性粒细胞及降钙素原）均显著升高，另外，患者的嗜酸粒细胞也显著升高。通过追溯发现，部分患者的IgE竟然高达5000 mg/L以上。进一步检测发现患者IL-17水平显著下降，STAT3基因位点发生突变（图9），家系基因分析发现，高IgE综合征在部分患者中具有家族遗传特性。我们通过文献复习及回顾性研究共发现12例高IgE综合征合并马尔尼菲篮状菌感染患者。

我们通过多中心临床回顾性研究对HIV阴性TSM患者的实验室检测进行描述，发现HIV阴性TSM患者的白细胞、中性粒细胞、C反应蛋白、降钙素原、血沉等炎症指标显著升高，且常伴有低血红蛋白。在免疫学方面，患者IgG升高，IgA和IgM无明显变化，但部分患者的CD4+T细胞和CD8+T细胞数量下降（表3）。

四、马尔尼菲篮状菌病的影像学特征

病例2：女性患者，62岁，反复咳嗽、咯血6年，加重1年。胸部CT可见轻度支气管扩张，肺部病灶不明显，仅有散在的一些小结节样改变及部分粟粒结节（图11）。通常我们认为这就是支气管扩张合并感染，更多会考虑排查结核菌、NTM及诺卡菌，但此例患者BALF培养及BALF NGS均提示马尔尼菲篮状菌。

病例3：男性患者，50岁，反复咳嗽、咳痰2月余，胸痛1个月，发热2周。胸部CT示右上肺大片实变影，其内可见支气管气象，且出现坏死，肺结构破坏，下肺有大片散在斑片影（图12）。

五、马尔尼菲篮状菌病的气管镜下表现

HIV阴性患者TSM的发病率有所增加，我国以广东、广西多见，福州、湖南、温州等地亦有病例报道。该病多见于男性，临床以咳嗽咳痰、发热、消瘦多见，易累及淋巴结、皮肤。患者免疫指标可见IgG明显升高，CD4+、CD8+T细胞减少。需要关注的是，此类患者的抗IFN-γ抗体升高，这对其未来的治疗及预后将会产生很大影响。TSM影像学无特异性，可表现为斑片实变影、多发结节、空洞、脓肿、胸腔积液，诊断有赖于微生物学和病理学，病理组织中活菌数量较少。针对该病，目前尚无标准的治疗方案。