作者：毕晶
单位：复旦大学附属中山医院呼吸与危重症医学科
由于脓毒症以及急性呼吸窘迫综合征（ARDS）患者营养代谢的特殊性，在呼吸危重症患者实施营养支持治疗时，需要我们予以特别关注。本文结合《中国呼吸危重症患者营养支持治疗专家共识》中的推荐意见及国内外相关研究进展，综述脓毒症/ARDS患者的营养支持治疗策略，以便在临床中更好地实施营养支持治疗。ARDS患者由于处于高度应激状态，患者的能量消耗远大于基础预计值，机体能量消耗增加；全身炎症反应综合征导致机体分解代谢加速，而机体蛋白质的分解代谢是能量供应的优先途径；同时由于食欲受到显著抑制，消化道功能发生障碍，进食显著减少。因此，ARDS患者能量消耗与能量摄入负平衡易致营养不良[1]。脓毒症患者机体处于高代谢状态，主要通过分解自身组织获得能量，对蛋白质的消耗增幅最大。因此，短期内可形成蛋白质-能量营养不良。由于脓毒症和ARDS患者具有上述营养代谢特征，因此需要临床医生特别关注此类人群的营养状况。对于无肠内营养（EN）禁忌的脓毒症患者，《中国呼吸危重症患者营养支持治疗专家共识》推荐早期启动EN（48 h内）[2]。而脓毒性休克患者，则建议血流动力学稳定后尽早启动EN，由低热卡或滋养型喂养起始，1周达目标能量60%~70%，蛋白质1.2~2.0 g/（kg·d）。同时，由于脓毒症患者能量消耗个体差异大，采用间接测热法（IC）确定能量消耗最佳。如IC法不可行，则建议应用基于体重的计算公式：25~30 kcal/kg（实际体重）/d进行计算。一项回顾性观察研究共纳入外科ICU的107例脓毒症患者，将其分为早期EN组、延迟EN和全肠外营养（TPN）组，记录并比较了三组患者的疾病严重程度和临床结局。记录入住ICU时的基线参数以及入住ICU第1、3、7和14天的急性生理及慢性健康状况评分（APACHE Ⅱ评分）和序贯器官功能障碍评分（SOFA评分）。此外，还收集了患者的28 d死亡率，ICU住院时间和MODS发生率的数据。结果显示，与延迟EN和TPN相比，早期EN可显著改善脓毒症患者第14天的APACHE Ⅱ评分和SOFA评分；与延迟EN相比，早期EN可缩短脓毒症患者的ICU住院时间（8 d vs. 6 d，P=0.031）[3]。因此，早期EN可以改善脓毒症患者的临床结局。血流动力学状况是脓毒症患者实施营养支持治疗需要考虑的重要因素。为了评估需升压药支持的脓毒性休克患者对EN的耐受性，并确定EN耐受的相关因素，一项单中心回顾性研究纳入ICU的120例成年患者，并收集了入院诊断、合并症、日常生命体征、APACHE Ⅱ评分、营养支持以及升压药的使用情况等信息。主要结果是EN的耐受性；次要结果包括从开始使用升压药至启动EN所需时间、住院时间、ICU住院时间以及死亡率等。结果显示，相较于大剂量血管活性药物，脓毒性休克ICU患者给予低剂量血管活性药物[去甲肾上腺素当量<0.14 μg/（kg/min）]的早期EN耐受性更高（OR=2.35，P=0.021）。也就是说，血流动力学稳定的脓毒症患者可耐受早期EN[4]。因此，脓毒性休克患者在血流动力学稳定后可以尽早启动EN。《中国呼吸危重症患者营养支持治疗专家共识》推荐，对于血流动力学不稳定的患者，建议待血流动力学稳定后尽早开始EN，初始剂量为10~20 kcal/h，同时需警惕胃肠道并发症情况。一项随机、对照、多中心研究比较了机械通气休克成人患者早期EN与肠外营养（PN）对患者预后的影响（EN组1202例，PN组1208例）。结果显示，对于需要较大剂量血管活性药物[去甲肾上腺素均值为0.50/0.56 μg/（kg·min）]的机械通气患者，对比早期EN组[平均摄入热量17.8 kcal/（kg·d）]与PN组[平均摄入热量19.6 kcal/（kg·d）]，两组病死率、住院时间、机械通气时间及感染率均无明显差异，但EN组相关的并发症（如呕吐、腹泻等）明显增加[5]。由滋养型喂养启动早期EN有助于脓毒症患者预后，且耐受良好。一项单中心回顾性研究共纳入66例实施机械通气的脓毒性休克患者，将其分为无EN组（n=15）、48 h内EN<600 kcal/d组（n=37）、48 h内EN≥600 kcal/d组（n=14），分别比较三组患者的死亡率、住院时间、喂养相关并发症等情况，以探究早期EN与实施机械通气的脓毒性休克患者的预后之间的关系。结果显示，与未实施EN和48 h内EN≥600 kcal/d相比，48 h内EN<600 kcal/d组的脓毒性休克患者的ICU住院时间和机械通气时间更短，且喂养相关并发症未增加[6]。除了能量要求，我们还需要进一步确定脓毒症患者蛋白质的摄入量。对此，权威指南推荐给予危重症患者足量蛋白质。2018年《重症患者早期肠内营养临床实践专家共识》指出，重症患者的目标喂养量为104.6~125.5 kJ/（kg·d）[25~30 kcal/（kg·d）]，目标蛋白需求量为1.2~2.0 g/（kg·d）[7]。2016年《SCCM/ASPEN指南：成人危重患者营养支持疗法的评估和规定》建议为成人危重症患者提供充足的（大剂量）蛋白质，每日蛋白质需求量预计为1.2~2.0 g/kg·（实际体重）/d[8]。已有多项研究表明，高蛋白质供给能使重症患者获益。一项前瞻性观察性队列研究以一家三级医院的113例ICU患者为研究对象，记录患者的临床诊断（严重脓毒症、烧伤）、人体测量指标（年龄、身高、体重、BMI）、预后评分（APACHE Ⅱ评分、SOFA评分）、血液检查结果（血糖、C反应蛋白、乳酸等）、呼吸频率、心率、营养状况（蛋白质&氨基酸给予量、能量给予量、24 h尿排氮量、基础代谢率等）、ICU住院天数、ICU病死率。旨在探讨ICU患者死亡率与能量、蛋白质供需平衡的关系。结果显示，危重症患者的蛋白质给予量越高，病死率越低。相对于单纯的足热量喂养，足热量高蛋白组（114.9 g/d）比低蛋白组（53.8 g/d）的28 d病死率约下降50%。对于呼吸危重患者患者，《中国呼吸危重症患者营养支持治疗专家共识》推荐，首选标准整蛋白配方EN；存在胃肠不耐受患者，在排除其他EN不耐受原因后，可考虑使用短肽配方；需要限制容量的患者，建议采用高密度营养配方制剂；存在应激性高血糖的患者，建议采用糖尿病特异性配方；不建议常规应用富含纤维的配方制剂。共识指出，与标准配方相比，免疫调节配方不能使脓毒症患者额外获益；且目前证据尚不能对脓毒症患者常规使用益生菌作出推荐。一项纳入17项RCT研究（1239例脓毒症患者）的Meta分析显示：添加ω-3可缩短脓毒症患者的机械通气时间（MD=-2.27，P=0.03）和ICU住院时间（MD=-3.79，P<0.0001），但证据等级不足以推荐脓毒症患者进行常规使用，对脓毒症患者而言，添加ω-3对患者死亡率没有影响（RR=0.85，P=0.10）[9]。关于益生菌对危重症患者的影响也已展开了多项研究。一项开放标签、随机对照的多中心试验纳入235例成年危重症患者，将其随机分配至益生菌组或采取呼吸机相关性肺炎（VAP）标准预防措施的对照组，以评估益生菌对VAP的潜在预防作用。结果显示，相较于对照组，益生菌组病原菌确定的VAP发生率更低（50.4% vs. 36.4%），且发展至VAP的平均时间延长（7.5 d vs. 10.4 d）[10]。可见，益生菌可减少危重症患者VAP的发生。另一项纳入13项RCT研究（1439例危重症患者）的Meta分析显示：益生菌对危重症患者的ICU病死率无显著影响（OR=0.85，P=0.29）；益生菌对危重症患者的院内病死率无显著影响（OR=0.90，P=0.50）。因此，专家共识目前并未对脓毒症患者常规使用益生菌作出推荐。《中国呼吸危重症患者营养支持治疗专家共识》建议ARDS患者第1周内给予滋养型喂养（10~20 kcal/h或不超过500 kcal/d），然后逐步过渡至足量喂养。与脓毒症患者的相类似，早期EN也能为ARDS患者带来益处，可以显著改善其预后。一项回顾性研究，共纳入116例ARDS机械通气成人患者，根据启动EN时机将患者分为早期EN组（66例，入ICU 48 h内启动EN）和晚期EN组（50例，入ICU 7天或之后启动EN），收集患者治疗前及治疗1、3、7、10、14 d的指标值。①生化指标：营养指标（白蛋白、前白蛋白）、感染指标、胰岛素用量等；②呼吸力学指标及肺功能；③危重症评分（APACHE Ⅱ评分、多器官功能障碍评分等）；④机械通气时间、多器官功能障碍综合征发生率、14 d病死率、ICU住院时间、ICU住院费用。旨在探讨EN启动时机对ARDS机械通气患者疗效及预后的影响。结果显示，相较于晚期EN喂养，早期EN可显著降低多器官功能障碍综合征（MODS）的发生率（48.0% vs. 31.8%），缩短机械通气时间（9.2 d vs. 5.5 d）和ICU住院时间（18.3 d vs. 8.6 d天）[11]。
与足量喂养相比，急性肺损伤患者更耐受滋养型喂养的EN。一项随机、开放标签的多中心临床研究，共纳入44家医院的1000例急性肺损伤需48 h内机械通气的患者，将其随机分配至滋养型喂养（400 kcal/d）EN组或足量喂养（1300 kcal/d）EN组，以探究滋养型喂养对急性肺损伤患者的无机械通气天数和胃肠耐受的影响。结果显示，相较于足量喂养（1300 kcal/d）EN组，滋养型喂养（400 kcal/d）EN组的急性肺损伤患者的便秘发生率更低（3.1% vs. 2.1%）、胃残余量升高的发生率也更低（4.9% vs. 2.2%）。该研究还表明，相较于足量喂养EN组，滋养型喂养EN组的急性肺损伤患者的机械通气天数、60 d死亡率和感染性并发症发生率均无显著差异[12]。也就是说，较足量喂养，滋养型喂养对急性肺损伤患者临床结局的影响无差异，但耐受性更好。
但是ARDS患者并不能一直实施滋养型喂养。一项前瞻性观察性研究，共纳入48例连续住院≥5 d的外科ICU患者，旨在评估危重患者能量平衡与预后之间的关系。研究记录了患者的机械通气时间、入住ICU的时间、并发症和死亡率。并发症包括：神经系统（昏迷、癫痫发作等），呼吸道（机械通气时间、气胸等），胃肠道（胃肠道出血、肠梗阻），心血管（心肌梗死、心力衰竭），肝衰竭、肾衰竭和凝血功能障碍（如失血性休克、栓塞等）。结果显示，能量负平衡与ICU住院期间并发症的发生，尤其是感染，显著相关[13]。说明持续能量负平衡将增加危重症患者的并发症风险。由于滋养型喂养的能量相对较低，长期使用可能会发生能量负平衡。因此，需要在一段时间后逐步过渡至足量喂养。《中国呼吸危重症患者营养支持治疗专家共识》指出，ARDS患者需要在一定时间内达到能量供需平衡，最佳时机尚未明确，建议1周内给予滋养型喂养，1周后过渡至足量喂养。但个人认为临床上还是应因人而异，因为ARDS患者的个体差异非常大，病情严重程度也不同，需要呼吸危重症医生对患者进行严密的观察和科学的评估，进而判断其过渡至足量喂养的合理时间。由于俯卧位通气患者的腹内压增加，且使用了较大剂量的镇静镇痛药物，这对患者的胃肠功能均有较大的影响，因此需采取相应的策略减少胃肠喂养的不耐受。多项研究发现俯卧位患者可以很好地耐受EN，相对于仰卧位，俯卧位时以相同速度给予EN并未增加胃潴留、反流呕吐、VAP和住院病死率[14]。《中国呼吸危重症患者营养支持治疗专家共识》推荐，实施俯卧位通气的患者不应延误EN的启动；有条件的优先考虑幽门后喂养，空肠管置入困难者应考虑鼻胃管喂养；建议床头抬高（10°~25°）、给予胃肠动力药物并监测EN的耐受性。我们的临床经验是可以采取头高脚低位（高度30°左右），做好相应固定。对于ARDS患者的营养配方，专家共识不推荐常规使用含Omega-3多不饱和脂肪酸（Ω-3 PUFA）、γ-亚麻酸（GLA）、琉璃苣油（富含亚麻酸）及抗氧化剂的免疫调节配方。研究证实，免疫营养配方对ARDS患者无显著影响。一项Meta分析纳入7项对比肠内免疫营养配方（添加ω-3脂肪酸或ω-6脂肪酸竞争性类似物）在ARDS患者中应用的RCT研究共802例患者，其中使用免疫营养配方组患者为405例。研究旨在评估免疫营养配方在ARDS患者中临床获益结果相矛盾的原因，以及不同的对照组配方对结果的可能影响。结果显示，添加ω-3脂肪酸或ω-6脂肪酸竞争性类似物的肠内免疫营养配方对ARDS患者死亡、无机械通气天数和ICU住院天数均无显著影响[15]。对于脓毒症/ARDS患者的营养支持，首先应该有整体管理的概念，评估患者是否有EN的禁忌，如果没有，则应尽快（48 h内）启动滋养型/低热卡的EN，并在1周左右时间过渡至足量喂养。在此过程中需持续评估患者EN的耐受性，一旦出现EN不耐受的情况，积极寻找原因并采取处理措施，直至达到目标喂养。综上所述，对于无EN禁忌的脓毒症/ARDS患者，应该考虑启动早期EN（48 h内）；可由滋养型喂养起始，逐步过渡至足量喂养。同时，脓毒症患者可给予足量蛋白质，推荐目标蛋白质为1.2~2.0 g/（kg·d）。另外，不建议脓毒症/ARDS患者常规使用免疫调节配方。
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毕晶
- 作为主要完成人参与《急性呼吸窘迫综合征致病新机制和诊疗新技术及推广》获得2021年度上海医学科技二等奖
*本文根据“呼吸危重症菁英秀”第十四期专题视频整理，感谢毕晶医师予以审核。
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