什么是CCM？什么情况下患者会使用CCM？

作者：李楠，刘培

审核：樊玉莲

单位：中日友好医院PCCM-MICU

患者，男，76岁，主因“活动后气短2年，咳嗽喘憋3周，加重伴发热3天”外院气管插管后收入我科，诊断为“心源性休克，扩张型心肌病，肺部感染”。查体：听诊双肺呼吸音低，双肺底可闻及湿啰音，心界增大、心音低钝，心尖部可闻及Ⅳ/6级收缩期杂音，无心包摩擦音，病理征阳性。胸片：心脏明显增大，双肺斑片影；心电图：双心室起搏；超声心动提示：左心室射血分数（LVEF）10%。入科后建立VA-ECMO+IABP装置保障全身血液灌注，给予有创机械通气、改善循环、抗感染、免疫调节、激素、保肝护胃、营养支持等对症治疗。为增加心肌收缩力，治疗第12日行心脏收缩力调节器（CCM）植入术，术后超声心动提示LVEF升至29%，成功撤离VA-ECMO。

那什么是CCM？

• 非兴奋性电信号-绝对不应期时发送，即感知心肌激动后30 ms内;

• 双相方波，7.5 V;

• 时长大约 20 ms ;

• 对心率无影响,不具有起搏作用;

• 工作方式与起搏器类似，但治疗机制主要针对生物分子，更类似于药物。

心肌兴奋收缩耦联

兴奋-收缩耦联（excitation-contraction coupling，ECC）是一种由动作电位诱发心肌细胞肌浆网Ca²⁺释放增加继而引发心肌细胞收缩的过程。其中，细胞内Ca²⁺的调控是兴奋-收缩耦联的中心环节。

兴奋-收缩耦联由4个基本步骤组成：

心肌兴奋收缩耦联：以钙释钙

当L型钙通道开放时，细胞外Ca²⁺进入细胞，激活肌质网上的钙释放通道RyR，使肌质网钙库释放大量Ca²⁺到细胞质内，胞质内游离Ca²⁺浓度快速升高，即出现钙瞬变（Ca²⁺ transient）。这一由局部少量外Ca²⁺进入细胞而引起SR内大量Ca²⁺释放到细胞内，造成细胞局部范围Ca²⁺升高的过程称为“钙诱导钙释放”。在这个过程中，心肌细胞内Ca²⁺浓度由100 nM快速升高到1 μM的水平。

心肌兴奋收缩耦联：收缩机械能的转化

胞质内Ca²⁺浓度的升高促使Ca²⁺与肌钙蛋白（TnC）结合而触发肌肉收缩。此时，Ca²⁺浓度越高，更多数量的肌丝会被触发滑行，心肌的收缩力则越强。

心衰患者心肌Ca²⁺调节的变化

衰竭心肌细胞中的Ca²⁺调控：①β1肾上腺素受体激动，激活cAMP依赖的蛋白激酶PKA，PKA磷酸化L型钙通道，促进Ca²⁺内流增加；②PKA磷酸化RyRs通道，增加Ca²⁺从肌浆网释放；③PKA磷酸化SERCA2a，使其摄取Ca²⁺减少。

上述调控可以增加心脏泵血，但也会导致副作用：

• 上述3条途径，导致细胞质中Ca²⁺浓度增加，激活Ca²⁺依赖性的磷酸酯酶钙调蛋白，使得转录因子T细胞转因子（NFAT）去磷酸化而进入细胞核，诱导心肌参与肥大基因表达（胚胎基因程序）。
• 上述3条途径，也可能会导致肌浆网没能力吸收细胞质中积蓄的Ca²⁺，会导致心肌细胞过度收缩而受损乃至坏死（钙超载）。
• 长期就会导致心肌重构（心肌肥大）。

CCM的治疗机制

CCM施加后，提高了肌浆网吸收Ca²⁺的能力，可以吸收细胞质中积蓄的Ca²⁺，就可以减轻或避免心肌细胞钙超载。CCM施加后，细胞对Ca²⁺的调控能力正常化，Ca²⁺依赖性的磷酸酯酶钙调蛋白的激活被抑制，转录因子T细胞转因子（NFAT）去磷酸化进入细胞核的途径就会被抑制，就会中断病理性的胚胎基因程序表达，转为更加正常的成人基因程序表达。长期，就会逆转心肌重构（肥大的心脏慢慢缩小）。

研究证据1：电压越高，激活的迷走神经越多

CCM施加在左室基底会引发显著的迷走神经响应，其为持久的、可逆的、电压依赖的，当刺激施加在心外时，则观察不到这种现象。

研究证据2：CCM重平衡心脏自律张力

研究证据3：CCM影响肌浆网Ca²⁺调控

在控制肌条（图1A，灰色）的过程中，CCM会引起持久性收缩。然而，如果存在兰尼碱（图1A，红色），则收缩力将因SR引流和钙诱导Ca²⁺释放功能丧失而受到抑制。如果间断地释加CCM（图1B），那么可以观察到收缩力是在施加CCM后的下一个收缩时，增强更多。CCM对心肌的收缩作用，主要是影响肌浆网的Ca²⁺调控实现的。

图1  SR对CCM予以反应

• 如果患者心肌存在大面积梗死，会导致左西孟旦效果不佳，同时也会影响CCM疗效。

• 可以评估增强收缩力对心衰的影响。若患者心衰症状在改善收缩力后并无明显减轻，说明心衰可能由其他成因所导致，CCM疗效可能不佳。

为了确保患者能够在植入CCM后获益。在植入前，应检查患者是否满足如下的条件：

（1）QRS＜130 ms；

（2）25%≤LVEF≤45%；

（3）NYHA分级Ⅲ级左右 ；

（4）室间隔心肌纤维化面积＜70% （大面积纤维化会阻碍心肌收缩力，影响导线感知）；

（5）心尖部没有明显纤维化（心尖部严重纤维化会影响CCM的长期疗效） ；

（6）3个月内未出现心梗发作（避免加重心肌缺血再灌注损伤，避免加速心肌休眠细胞凋亡）；

• 以往的正性肌力药会增加细胞质中钙浓度，这增强了心肌收缩（收缩需要Ca²⁺浓度上升），但影响了心肌的舒张（舒张需要Ca²⁺浓度下降），故增加副作用。
• 左西孟旦增加收缩蛋白对Ca²⁺的敏感性，来增强收缩。因为不影响Ca²⁺浓度，所以不会对舒张有负面作用，但无法提升心肌舒张能力。
• CCM可以正常化钙泵，使细胞的Ca²⁺调节能力上升。因此我们叫心脏收缩力调节器。

the end