ICU危重患者真菌感染防治策略

作者：肖坤

单位：解放军总医院呼吸与危重症医学部

1. ICU危重患者真菌感染特点

2009年JAMA杂志发表的EPICⅡ研究为ICU真菌感染流行病学提供了关键数据。该研究纳入全球75国1265家ICU的14414例重症患者，结果发现51%的患者合并感染，其中真菌感染占比19.4%，且87.5%的致病真菌为念珠菌，7.3%为曲霉。2020年EPICⅢ研究进一步扩大样本量（88国1150家ICU15202例重症患者），证实ICU内可疑或确诊感染率达54%，真菌感染发生率为16.4%，且侵袭性真菌感染发病率呈上升趋势，为8%~15%。

值得注意的是，ICU患者气道念珠菌定植与侵袭性念珠菌病需严格区分。2014年Intensive Care Med 杂志发表的文章指出，仅5%~30%的念珠菌定植患者会发展为侵袭性感染；使用机械通气的重症患者常报告气道念珠菌定植，但其临床意义很难评估；且念珠菌对肺泡细胞壁亲和力低，组织病理学确诊的肺炎报告罕见。目前学界对念珠菌肺炎是否真实存在这一问题仍存在一定争议。笔者认为，若组织病理学标本中培养出念珠菌，并结合患者免疫功能状态综合判断，对念珠菌肺炎的诊断具有一定的临床意义；而临床常规气道分泌物培养检出念珠菌，绝大多数为定植菌，通常不具备明确诊断与靶向治疗的临床价值。2016年IDSA念珠菌病临床实践指南明确指出，念珠菌侵袭肺实质所致念珠菌肺炎在临床中极为罕见。因此，单纯从呼吸道分泌物中分离出念珠菌通常不具备明确的临床意义。若危重患者下呼吸道标本念珠菌培养呈阳性, 而无法准确区分定植与感染时, 一般判定为气道定植, 常规无需启动抗真菌治疗, 但并非绝对排除治疗指征, 需结合患者免疫功能状态进行综合判断, 这一点在实体器官移植患者中尤其需要重点关注。念珠菌肺炎多见于免疫功能严重受损患者, 由血行播散引发, 胸部CT常表现为多发肺结节, 此类病例的确诊必须依赖肺组织活检的组织病理学证据。

重症患者呼吸道真菌感染以曲霉感染居多。意大利一项多中心研究纳入ICU呼吸相关真菌感染患者，发现87%的感染由曲霉引起，仅13%为念珠菌引起；曲霉感染的确诊依赖肺活检、支气管肺泡灌洗液（BALF）培养或直接镜检发现菌丝，部分患者需结合血清或BALF半乳甘露聚糖（GM）试验阳性结果。ICU中念珠菌感染以血流感染为主，而曲霉感染则以呼吸系统感染为主。

高病死率是ICU真菌感染的另一显著特征。ICU感染患者住院死亡率约为30%，而合并真菌感染的COVID-19患者病死率高达48.5%；侵袭性念珠菌感染病死率为40%~55%，与自身基础条件、脓毒症或感染性休克的发生显著相关。欧洲一项多中心研究证实ICU内侵袭性念珠菌感染病死率达42%。尽管ICU患者侵袭性曲霉病（IPA）的发生率低，但其归因死亡率高达42%~64%，尤其在造血干细胞移植或免疫功能受损患者中风险更高。

2. ICU患者侵袭性真菌感染高危因素

ICU患者侵袭性真菌感染风险高，不同病原体高危因素各有特点，需精准识别、分层防控。

（1）侵袭性念珠菌感染高危因素包括：APACHEⅡ评分高、糖尿病、中性粒细胞减少、肾功能不全、腹部手术/胰腺炎、广谱抗生素使用、肠外营养、血液透析、机械通气、留置中心静脉导管、使用免疫抑制药物。

（2）侵袭性曲霉感染高危因素：①高风险：中性粒细胞＜500/mm³、血液系统恶性肿瘤、异体造血干细胞移植；②中等风险：长期类固醇激素治疗、自体造血干细胞移植、慢阻肺、肝硬化、实体肿瘤、HIV感染、肺移植、免疫抑制治疗；③低风险：严重烧伤、非肺移植实体器官移植、激素治疗＞7天、ICU住院＞21天、营养不良、心脏术后、近乎溺死。

临床需结合患者基础状态、诊疗操作与免疫情况，早期识别高危人群，落实针对性防控，降低感染发生率与病死率。

3. SOT受者真菌感染特点

感染是SOT受者的首要并发症与死亡原因。日本尸检研究显示，60.1%的SOT受者（356例）存在至少一种感染；意大利全国前瞻性队列研究发现，肝移植与肺移植受者术后6个月感染累积发生率分别达31.7%与47.8%。感染已成为SOT受者术后死亡的首要原因。

真菌是SOT受者感染的主要病原体之一。国外研究显示，真菌占SOT受者感染病原体的8.6%。国内单中心回顾性分析进一步证实，真菌在器官移植受者病原体中占比18.4%，仅次于革兰氏阴性菌（49.9%）与革兰氏阳性菌（31.7%）。这也提示，国内SOT受者真菌感染风险更高，需重点关注。

从病原学分布看，念珠菌与曲霉是SOT受者最主要的致病真菌。2010年美国一项前瞻性多中心观察性研究纳入2004年至2007年9月期间17个移植中心的美国抗真菌治疗联盟数据，共429例确诊和临床诊断IFD的SOT受者，结果发现59.0%的感染由念珠菌引起，24.8%由曲霉引起。此外，隐球菌（8%）、接合菌（1.9%）及地方性真菌（1.9%）感染亦不容忽视。移植部位不同，致病菌种分布也存在差异，在肺移植患者中最常见的是侵袭性曲霉病，其他部位移植患者以念珠菌感染较多见。不同肺移植研究中，侵袭性曲霉感染的发生率在8.9%～12.8%之间。

SOT受者IFD风险具有时间依赖性与器官特异性。TRANSNET研究显示，侵袭性念珠菌病、侵袭性曲霉病及侵袭性隐球菌病的中位发生时间分别为移植后103天、184天与575天，提示术后早期（半年内）以念珠菌与曲霉感染为主，后期则以机会性真菌与地方性真菌感染为主。SOT患者发生IFD后1年内死亡率显著升高，其中侵袭性曲霉病死亡率最高，达41%；其次为侵袭性念珠菌病（34%），侵袭性隐球菌病死亡率为27%。从器官类型看，小肠移植（11.6%）与肺移植（8.6%）受者术后12个月IFD累计发病率最高，显著高于肾脏移植（1.3%）与心脏移植（3.4%）。肺移植受者高风险的原因包括：移植前可能已存在真菌定植、术后需接受更高剂量免疫抑制剂等。

4. SOT受者IFD高危因素

SOT受者发生IFD的高危因素是长期大剂量免疫抑制剂使用，不同移植器官存在特异性的风险因素。①肺移植：支气管吻合口缺血或支架置换、移植前曲霉定植、急性排斥反应、单肺移植。②肝移植：手术时间延长（>6小时）、再次移植、胆总管空肠吻合术、术中大量输血、术后肾功能衰竭。③肾移植：移植后血液透析、巨细胞病毒（CMV）感染、过度免疫抑制。④心脏移植：再次手术、移植后住ICU时间延长、低丙种球蛋白血症（IgG<4 g/L）。⑤小肠移植：吻合口破裂、多器官联合移植、静脉血栓。

1. 诊断分级标准

根据《重症患者侵袭性真菌感染诊断和治疗指南（2007）》，真菌感染分为确诊、临床诊断与拟诊三级，诊断需结合宿主因素、临床特征、微生物学检查及组织病理四部分。组织病理学检查是诊断的“金标准”，但ICU患者常因病情危重难以耐受有创活检，因此微生物学检查与影像学评估成为重要补充。

重症患者IPA预测及早期诊断仍面临重重困难。对非典型宿主因素重症患者合并IPA的认识增多，但研究不足。对于无明显免疫抑制的重症患者IPA高危人群的识别有助于IPA的早期诊断。对高危人群要提高疑似IPA的诊断级别，降低需要采取全面诊断方法的阈值。

2. 真菌感染主要的诊断手段

曲霉感染以肺部受累最为常见，由此引发IPA需通过多维度手段联合诊断：影像学依靠CT检查识别特征性肺部病变；病原学层面可通过真菌培养、细胞学/病理检查明确病原体；血清学检测常用GM试验、G试验进行筛查；同时可结合PCR提升诊断的敏感性与时效性，多方法互补以实现IPA的早期精准诊断。

一项回顾性研究对下呼吸道标本曲霉阳性的重症患者采用调整的诊断流程, 以区分临床诊断/疑诊IPA和曲霉定植, 结果显示有172例患者曲霉培养阳性, 83例确诊为侵袭性曲霉病, 其中仅有5%的患者有典型的影像学改变(晕轮征和空气新月征)。

3. ICU重症患者真菌感染诊断策略

对于怀疑IPA的重症患者，临床诊断路径以症状为起点，结合宿主因素、影像学及实验室检查进行分层判定（图1）。

图1  怀疑IPA感染的重症患者的临床诊断路径

1. 分级防治原则

国内外指南/共识均强调重视SOT受者IFD的诊治。基于指南和共识推荐，SOT受者IFD的防治采用分级诊疗策略：①对于高风险人群，采取预防性治疗；②对于拟诊IFD患者，采取经验性治疗；③对于临床诊断IFD患者，采取诊断驱动治疗（抢先治疗）；④对于确诊IFD患者，采取目标治疗。

3. SOT受者防治

SOT受者因免疫功能低下，一旦发生IFD，病情进展迅猛，不仅会损害移植物功能，更严重威胁患者生命；同时临床缺乏快速特异的诊断手段，确诊难度大、预后极差。因此，采取合理的预防措施至关重要，可有效降低IFD的发病率与病死率，保护移植物功能、保障受者长期存活，同时还能节约医疗成本，改善患者预后。

对于IFD高风险的SOT受者，国内外权威指南均强调需个体化、靶向性选择抗真菌预防方案。意大利SOT受者IFD诊治指南提出，应仅在高IFD风险的移植受者中使用抗真菌药物，更合理的方法是靶向预防；欧洲临床微生物与感染性疾病学会（ESCMID）SOT受者IFD指南与西班牙EPICO 3.0 SOT受者抗真菌预防共识则一致建议，根据移植器官的特性，为受者制定匹配的抗真菌预防策略，提升预防的精准性与有效性。

《中国实体器官移植受者侵袭性真菌病临床诊治指南(2016年版)》提出一般预防和靶向预防措施。一般预防措施包括：优化手术和免疫抑制治疗方案；减少不必要的侵入性操作，尽早拔除留置导管，缩短静脉通道保留时间等；严格控制医院内和医院外的环境因素。靶向预防措施有：SOT受者出现了某些特定情况时所采取的具有针对性的防范措施，以及根据移植器官的特性，选择合适的抗真菌预防药物。

肺移植患者更适合采用普遍抗真菌预防，而非靶向预防。与肝移植受者不同，肺移植患者中需要预防的高危群体难以精准界定，靶向预防的可操作性差；肺移植患者受曲霉感染的高风险期可长达数月，持续暴露风险高。相关荟萃分析也证实，对肺移植患者开展普遍抗真菌预防，可有效降低侵袭性真菌感染的发生率，是更合理的预防策略。

综上, SOT受者IFD风险高、预后差, 合理的抗真菌预防是指南明确推荐的核心策略。肺移植受者因高危人群难以精准界定、高风险期持续时间长, 更适合采用普遍抗真菌预防; 数据证实, 对肺移植患者实施普遍预防, 可使侵袭性曲霉病的发生风险降低81%, 能显著改善患者预后。

ICU危重患者真菌感染发生率高、病死率高，尤其在器官移植患者中，已成为影响预后的关键因素。临床管理中需通过以下措施改善患者结局：①精准风险分层：结合患者基础疾病、治疗措施及器官移植类型，识别高风险人群，开展靶向预防；②优化诊断技术：推广GM试验、真菌PCR、NGS等快速诊断技术，提高早期诊断率，避免漏诊与过度治疗；③个体化防治：根据真菌类型、药物敏感性及患者器官功能，选择安全有效的抗真菌药物，重视药物相互作用与不良反应监测；④多学科协作：建立ICU、感染科、器官移植科、临床药学多学科团队（MDT），共同制定防治方案，改善患者预后。