重症ILD合并ARDS的诊疗

作者：程真顺

单位：武汉大学中南医院呼吸与危重症医学科

50岁女性患者，因活动后喘息20天，加重伴发热3天，于2021年11月19日转入武汉大学中南医院。入院胸部CT提示双肺弥漫性病变，呈磨玻璃影与实变影混合表现；2021年11月24日复查CT显示病变快速进展，氧合状况急剧恶化（图1），符合重度ARDS诊断标准。

图1  患者胸部CT

图2  治疗后患者胸部CT

2021年12月31日VV-ECMO撤机后，继续气管插管呼吸机辅助通气、抗炎（甲强龙40 mg qd）、抗感染。2022年1月7日脱机，1月21日气管封管，1月26日出院。后续治疗：强的松25 mg qd，环磷酰胺600 mg q2w×4次，序贯吗替麦考酚酯0.5 g bid。

该病例充分印证l了在重症ILD合并ARDS患者的救治中，呼吸支持为生命保驾护航，破解病因与针对性治疗是疾病逆转的关键。

重症ILD合并ARDS的诊断需要解决以下问题：是否符合ARDS诊断标准？何时考虑ILD合并ARDS？如何明确ILD病因与类型？此类疾病诊断时间紧迫，需结合临床、影像、实验室、病原学及病理检查快速综合判断。

1. 需警惕ILD的临床场景

以下常见重症ILD类型应高度怀疑重症ILD合并ARDS，包括：自身免疫相关性ILD、特发性肺纤维化急性加重（AE-IPF）、肿瘤治疗相关性ILD、机化性肺炎（COP）、急性间质性肺炎（AIP）、过敏性肺炎（HP）、急性嗜酸性粒细胞性肺炎、药物相关性ILD等。

2. 影像学诊断与鉴别

胸部高分辨率CT（HRCT）是诊断重要手段，最易导致重症ILD的影像学类型是弥漫性磨玻璃影、实变影，首要的鉴别诊断是重症肺部感染。

不同结缔组织病相关ILD（CTD-ILD）具有典型HRCT与病理特征，详见表1。

表1  自身免疫性疾病常见影像学特征

此外，弥漫性肺泡损伤（DAD）是多种重症ILD共有的病理影像特征，需结合病因进一步区分。

3. 临床表现和病史

（1）起病特点：急性/亚急性起病，可伴发热，易误诊为重症肺炎；季节性、聚集性发病多提示感染，免疫缺陷者易合并机会性感染。急性起病包括COP、AIP、急性嗜酸性粒细胞性肺炎、HP。亚急性起病包括COP、药物相关ILD、结缔组织相关ILD、HP。

（2）基础疾病及治疗史：结缔组织病病史、肿瘤靶向/免疫检查点抑制剂治疗史、可疑过敏原接触史。

（3）肺外表现：眶周皮疹、披肩样皮疹、前胸V形皮疹、Gottron征、技工手等结缔组织病相关体征，提示自身免疫相关性ILD。

4. 实验室检查

（1）自身抗体筛查：CTD-ILD需检测ANA、抗CCP、抗Scl-70、抗MDA5、抗合成酶抗体（EJ、Jo-1等）、ANCA等（表2）；其中MDA5抗体与快速进展性ILD高度相关，ANCA阳性提示系统性血管炎相关性ILD。

表2  CTD相关自身抗体检查

（2）病原学检查：BALF-NGS可有效区分感染与定植，阴性结果高度提示非感染性ILD。

（3）疾病活动指标：肌酶、铁蛋白、KL-6、血沉、CRP等可评估ILD活动度与治疗反应。

5. 肺活检

对于诊断困难、需排除肿瘤或明确病理类型的患者，可选择经支气管肺活检（TBLB）、超声支气管镜（EBUS）、冷冻肺活检、电磁导航活检等方式，需综合评估必要性与安全性，其中排除肿瘤的临床价值尤为突出。

重症ILD的诊疗需呼吸危重症与呼吸介入技术深度融合。

（1）呼吸危重症：提供呼吸支持、器官保护等生命保障平台，是危重患者救治的基础。

（2）呼吸介入：延伸病因诊断的手段（如冷冻肺活检、肺泡灌洗），拓展治疗路径，实现疑难病例的精准诊断。

（3）融合创新：二者互为支撑、协同提升，是重症ILD合并ARDS救治成功的关键。

重症ILD合并ARDS的治疗以呼吸支持优先、病因治疗为核心，兼顾并发症管理的综合治疗策略，根据ILD类型、病因可逆性、患者个体情况制定治疗方案。

1. 呼吸支持治疗

呼吸支持的选择需评估患者呼吸衰竭程度、病因、ILD类型、年龄、经济条件等因素，动态调整策略。

对于AE-IPF患者，在慢性呼吸功能不全基础上加重（储备不足），病因可逆性差、UIP为主（弥散障碍，正压通气效果差）；氧疗是基础，通常需要高浓度吸氧来维持脉氧饱和度（SpO₂）在90％以上；标准经鼻导管吸氧无法满足，可采用经鼻导管高流量氧疗、面罩供氧和/或无创呼吸机辅助通气。AE-IPF患者是否使用机械通气仍存在争议，目前认为有创机械通气并不能使AE-IPF患者获益（感染、脱机困难风险），无创通气对于出现部分呼吸衰竭的AE-IPF患者是可行的，机械通气的使用需要临床医师充分与患者本人或亲属进行沟通后综合考虑决定，对于满足肺移植标准的AE-IPF患者来说，单独机械通气或联合（ECMO）都是使AE-IPF患者顺利过渡到肺移植的合理方案。

对于自身免疫相关性ILD、肿瘤治疗相关性ILD、COP、AIP、HP、急性嗜酸性粒细胞性肺炎、药物相关ILD患者，呼吸支持治疗选择和时机参考ARDS，但需考虑疾病特点；UIP特征参考AE-IPF（肺移植要慎重）；DAD、OP、NSIP（肺泡炎型）参考ARDS，同时要积极针对病因治疗，呼吸支持治疗反应差异大。

2. 病因与针对性治疗

（1）糖皮质激素：是主要的治疗药物，剂量、疗程、冲击治疗需结合病因、起病速度、氧合指数、HRCT病变范围制定。对于快速进展、危重型免疫相关性ILD，推荐激素冲击治疗。

（2）免疫抑制剂：多与激素联用，用于激素不敏感（依赖/抵抗）、频繁复发或快速进展型患者，如环磷酰胺、吗替麦考酚酯、他克莫司、环孢素等。免疫抑制剂能够增强治疗效果，减少激素不良反应。

（3）生物制剂：用于难治性、复发性免疫相关性ILD。

（4）静脉丙种球蛋白：适用于重症、快速进展性免疫相关性ILD，发挥抗炎、中和抗体作用。

（5）血浆置换：清除循环细胞因子、免疫复合物，用于难治性重症免疫相关性ILD。

病例1

62岁女性，间断发热、咳嗽1个月，呼吸困难2周，外院CT提示间质性肺炎、肺部感染，抗SSA抗体、抗核抗体升高，予抗感染、激素、免疫球蛋白等治疗，呼吸困难加重，要求转武汉大学中南医院RICU，PaO₂/FiO₂ 60 mmHg，ECMO团队出诊行VV-ECMO后转入RICU。

查体：体温36.8℃，脉搏70次/分，血压121/56 mmHg[NE 0.17 μg/（kg·min)]，呼吸14次/分，气管插管接呼吸机辅助通气（FiO₂ 40%，PEEP 10 cmH₂O，RR 14 bpm），VV-ECMO（转速3240转/分，血流速3.81 L/min，气流速4.0 L/min），镇静镇痛状态。

实验室检查：WBC 22.1×10⁹/L，NEU 22.2×10⁹/L，HGB 104 g/L，PLT 263×10⁹/L，PCT 1.81 ng/ml，ESR 67 mm/h。

血气分析：pH 7.388，PaO₂ 87.5 mmHg，PaCO₂ 39.5 mmHg，HCO₃^- 23.8 mmol/L。

脏器功能指标：NT-proBNP 647 pg/m，TnI 180 pg/ml，ALB 25.6 g/L，Cr 55.9 mmol/L；LDH 676 U/L，CK 46 U/L，CK-MB 30 U/L，APTT 26.3 s，D-二聚体30748 ng/ml，心脏彩超：心脏结构及瓣膜活动未见异常，LVEF 60%。

病原学：肺泡灌洗液（BALF）抗酸染色、GM试验、肺孢子菌核酸、曲霉核酸、隐球菌核酸以及培养均为阴性。BALF tNGS检出甲型流感病毒。

自身抗体检查：抗EJ抗体阳性，抗Ro-52抗体阳性。

诊断：抗EJ相关急进性间质性肺炎，病毒性肺炎（甲流），重度ARDS，呼吸衰竭，低蛋白血症。

治疗：甲泼尼龙+环磷酰胺+吗替麦考酚酯+他克莫司+人免疫球蛋+血浆置换，联合抗病毒（玛巴洛沙韦、奥司他韦）、抗感染（比阿培南）、抗凝（肝素）、营养支持、康复锻炼，VV-ECMO+俯卧位通气+CRRT。

转归：入院第7天撤离VV-ECMO，第8天拔除气管插管，临床康复。患者影像学明显改善（图3）。

图3  患者胸片变化情况

病例2

48岁男性，因咳嗽咳痰（咳白痰）2个月，呼吸困难1周入院。PaO₂/FiO₂ 160 mmHg；有药物性皮炎、特应性皮炎病史（1个月前）。

查体：呼吸25次/分，经鼻高流量氧疗，颈部、腹部可见皮损，双肺可闻及湿啰音。

查血：WBC 6.2×10⁹/L，NEU 5.60×10⁹/L，LYM 0.40×10⁹/L， ESR 67 mm/h，LDH 492 U/L，CK 154 U/L，CK-MB 19 U/L。

病原学：BALF抗酸染色、GM试验、肺孢子菌核酸、曲霉核酸、隐球菌核酸均阴性；培养结果为大肠埃希菌；真菌D 308.9 pg/ml；GM试验0.17；BALF tNGS检出大肠埃希菌和耶氏肺孢子菌。

抗体检查：抗MDA5抗体阳性，抗Ro-52抗体阳性。

诊断：抗MDA5相关急性间质性肺炎，肺孢子菌肺炎，细菌性肺炎（大肠杆菌），重度ARDS，呼吸衰竭，低蛋白血症。

治疗：甲泼尼龙+环磷酰胺+环孢素+乌帕替尼+人免疫球蛋白+血浆置换，联合抗真菌（复方磺胺甲噁唑+卡泊芬净）、抗细菌（美罗培南），抗凝（肝素）、经鼻高流量氧疗+清醒俯卧位。

转归：肺部病变逐渐吸收（图4），症状缓解。

图4  患者胸部CT变化情况

病例3

28岁男性，因“间断咳嗽咳痰、进行性加重呼吸困难1月”入院。

查体：体温38.4℃，脉搏120次/分，呼吸18次/分；躯干上肢可见点状皮疹，双肺呼吸音清，双下肺可闻及湿啰音。PaO₂/FiO₂ 142 mmHg。

查血：WBC 9.35×10⁹/L，NEU 8.08×10⁹/L，LYM 0.48×10⁹/L，HGB 155.2 g/L，FERR 365.73 ng/ml，KL-6>10000 U/ml，LDH 401 U/L，CK 117 U/L，CK-MB 15 U/L，HBDH 265 U/L。

病原学：BALF抗酸染色、X-Pert、曲霉核酸、隐球菌核酸及培养均阴性，GM试验 0.4，肺孢子菌核酸阳性；七项呼吸道病原学核酸和抗体阴性；新冠核酸阴性；真菌D 37.5 pg/ml，GM试验0.26。BALF tNGS检出耶氏肺孢子菌。

抗体检查：抗Ro-52抗体阳性；抗EJ抗体阳性；抗SSA/Ro-52抗体阳性。

诊断：抗EJ相关急性间质性肺炎，肺孢子菌肺炎，中度ARDS，呼吸衰竭，低蛋白血症。

治疗：甲泼尼龙+环磷酰胺+环孢素+托法替布+人免疫球蛋白，联合抗感染（复方磺胺甲噁唑+卡泊芬净），预防性抗感染（利奈唑胺片+哌拉西林舒巴坦针），经鼻高流量氧疗+清醒俯卧位。

转归：治疗后KL-6降至4931.82 U/ml，铁蛋白降至113.67 ng/ml，肺部影像显著改善（图5）。

临床提示：ARDS+肺CT提示间质性肺炎。

第一步：纤支镜肺泡灌洗，NGS排查感染。

第二步：完善结缔组织病血清学抗体筛查，追问暴露史、用药史。

第三步：评估疾病活动度（肌酶、铁蛋白、KL-6等）。

第四步：必要时冷冻肺活检明确病理。

核心治疗：呼吸支持+激素+免疫抑制剂+丙种球蛋白±血浆置换。

图6  重症抗合成酶综合征相关性ILD流程

作者介绍

程真顺

教育部“长江学者奖励计划“特岗学者，一级主任医师，教授，博士生导师，武汉大学中南医院呼吸与危重症医学科主任；中华医学会呼吸病学分会委员，中华医学会呼吸病学分会危重症学组副组长，中华医学会呼吸病学分会第十、十一届间质性肺病学组委员，武汉医学会呼吸病学分会主任委员，中国医师协会呼吸医师分会委员，中国医师协会呼吸医师分会危重症学组委员，中国抗癌协会肿瘤呼吸病学专业委员会常委，湖北省医学会呼吸病学分会副主任委员、内科学分会副主任委员，湖北省医师协会呼吸医师分会副主任委员，国家卫生健康委医疗应急工作专家组成员；主持国家自然科学基金项目4项、湖北省重大创新群体项目1项。