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不明原因发热的诊断思路及策略

刘媛华 郑州大学第一附属医院呼吸内科 发布于2023-12-22 浏览 17948 收藏

作者:刘媛华

单位:郑州大学第一附属医院呼吸内科

现代医学之父,加拿大医学家、医学教育家威廉姆·奥斯勒曾经说过:人类有三大敌人——发热、洪荒及战争,其中发热为三敌之首。可见,发热对人类的威胁由来已久。

不明原因发热的定义和流行病学

1. 不明原因发热的概念
不明原因发热(fever of unknown origin, FUO)定义为反复发热超过38.3℃,持续3周以上,其中至少1周住院系统检查仍病因不明。针对FUO深入细致的检查,至少包括以下方面:①病史:详细询问病史、反复体格检查;②常规化验:血尿常规(包含显微镜检)、肝肾功能、电解质、肌酸激酶、乳酸脱氢酶、血管紧张素转换酶(ACE)、红细胞沉降率(ESR)、C反应蛋白(CRP);③特殊化验:抗核抗体、类风湿因子(RF)、铁蛋白、3次血培养(用抗生素前)和尿培养、病毒(CMV、HIV)、甲型/乙型/丙型肝炎、结核菌素试验;④影像学:胸片,腹部超[1]。经过上述检查如果仍未明确诊断,才考虑FUO。
2. 不明原因发热的传统病因
文献报道FUO的病因至少有200余种。常见原因包括(表1):①感染:细菌感染,如布氏杆菌病、伤寒、结核等;病毒感染,如巨细胞病毒、EB病毒等;真菌感染,如曲霉、耶氏肺孢子菌。②结缔组织病(非感染炎性):类风湿关节炎(RA)、脊柱关节病(SpA)、系统性红斑狼疮(SLE)、大动脉炎、韦格纳肉芽肿病、显微镜下多动脉炎、颞动脉炎、风湿性多肌痛(PMR)、炎性肌病、成人Still病;③肿瘤:淋巴瘤、血液病;④内分泌疾病:甲亢、亚急性甲状腺炎;⑤其他:功能性低热、药物热、伪装热等。
导致FUO的感染性疾病病因之所以难以确定,主要在于三方面:①感染部位比较隐匿,例如心内膜感染;②致病微生物为非典型病原体,如巴尔通氏体、利什曼原虫等;③结核:临床表现多样且不典型。此外,在非感染性炎性疾病中结缔组织病导致的FUO占主导地位。在肿瘤性疾病中,目前认为导致FUO最常见的病因是淋巴瘤,临床表现隐匿。其他疾病,如急性甲状腺炎、药物热等,临床中也要进行充分鉴别。

表1  FUO的常见病因

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文献显示,1964—2007年期间,在诊断的发热患者中,感染比例逐年下降,FUO的病例呈逐渐上升的趋势[2]。在我国历年诊断的发热患者中,感染患者仍然占大部分,然而FUO患者也在逐年增多。
3. 不明原因发热的流行病学
在20世纪30年代未确诊的FUO超过75%,50年代该比例降至不足10%。然而,随着人们对疾病认识的深入,以及诊断技术和水平的提高,未确诊的FUO随后又呈现稳步上升态势。在国外最终确诊为感染性疾病所致FUO者占20%~30%,在国内则为50%,这与国民经济发展等也有一定的关系。随着病原微生物检测技术的不断进步及人们对疾病认识的加深,感染性疾病的确诊率逐渐升高,非感染性炎性发热也略有升高趋势。影像学及微创活检的普及,使肿瘤作为FUO的病因逐年下降。近些年,FUO比例逐渐升高,而且医疗水平越高,该比例越高。
在经济欠发达地区,长时间发热的感染性疾病包括结核、伤寒、阿米巴脓肿及AIDS等的诊断率较高,而地方性疾病在其他地域不易诊断。此外,近1/3的幼儿FUO为自限性不明病毒感染综合征;而65岁以上老年人中,多系统疾病占31%,包括结节病、系统性风湿病,如风湿性多肌痛、巨细胞动脉炎以及其他血管炎等。
4. 我国不明原因发热的病因分布
2011—2017年华西医院1641例FUO的患者调查分析显示,不同性别和不同年龄的FUO患者病因存在一定差异。在导致FUO的病因中,男性患者感染性疾病病因占比高于女性;女性患者非感染性炎症性疾病病因占比高于男性。在所有年龄段中,感染性疾病病因占主导地位;在40岁以下人群中,非感染性炎症性疾病病因占比较高;而在40岁及以上人群中,肿瘤性疾病病因占比较高[3]

不明原因发热的诊断策略

1. 不明原因发热的诊断原则
(1)有的放矢:尽量从患者病史、症状、体征中寻找可能的线索,根据线索进行针对性的检查,明确诊断思路。在询问病史过程中,要有方向和思路。例如在诊断中,要注意区分感染性疾病和非感染性疾病,感染性疾病还要考虑是哪种病原体感染,以及可能的感染部位。
(2)重复原则:无论对病史还是检查,必要情况下都要进行反复的询问和重复检查。
2. 不明原因发热的诊断策略
所有FUO患者必需要完善的工作是:①反复、详细询问病史;②反复、细致体格检查。根据询问得到的病史,提供潜在的诊断线索(potential diagnostic clues,PDC),根据这些线索为患者安排更专业、更细致的实验室及辅助检查并进行动态监测,进行最可能的病因归类。这种询问病史和辅助检查可能是一个不断循环往复的过程。
针对FUO的诊断我们需要做到:①耐心细致地询问病史和查看患者的症状体征;②对患者的实验室检查及辅助检查有连续的动态监测过程;③用发展的眼光看待疾病;④不断思考;⑤查阅文献。
(1)病史询问:反复追问,着重以下几点:①热型;②发热伴随症状(腔道器官、骨骼肌肉、神经系统);③既往用药史、异物植入史、导管介入史;④外伤手术史;⑤输血史;⑥动物接触史;⑦居住地、旅行史。
(2)观察:①热型;②伴随症状和体征:伴随症状往往起到定位诊断的作用;强调每日全面反复体格检查,例如:一般情况,皮肤、甲床、淋巴结、五官、心、肺、肝、胆、脾、外阴、肛门、脊柱、四肢、神经系统等。③体征:一些特殊体征往往能够给诊断带来转机,例如,特殊皮疹、颞动脉迂曲、鞍鼻、耳朵红肿、皮下结节、肝/脾/淋巴结肿大、心脏杂音、血管杂音、急性骨髓炎、感染性心内膜炎、相对缓脉等。
观察期间注意事项:①停用所有不必要的药物:可能包括抗生素、激素、非甾体类抗炎药(NSAIDs)、中成药、偏方/秘方等;注意补液,尤其应用退热药之后要静脉补液;注意观察患者尿量和尿色,只要有尿,患者一般就不会容量不足。尽量物理降温,尽量不用强效退热药(如吲哚美辛栓),避免使用激素。退热前抓紧时间抽血培养,每次两组,每组需氧和厌氧各1瓶。
(3)基本的实验室检查:血常规,生化检查(肝肾功能、血脂、电解质)【血常规和生化检查强调观察变化趋势】,血凝,铁蛋白,甲状腺功能,蛋白电泳,免疫学检查,血、尿、骨髓、胸、腹水培养,甚至脑脊液培养,骨髓细胞学,病毒学,mNGS。
(4)辅助检查:胸部CT,腹部CT(必要时),彩超(甲状腺、心脏、腹部、盆腔、腹膜后),胃、肠镜,PET-CT,病理活检。
3. 如何进行病因归类
(1)感染:对于感染性疾病,注意3个步骤2个明确,即:判断是否感染,明确病原体,明确感染部位。常见感染部位包括:腔道(呼吸道、口腔、消化道、泌尿生殖道)。不常见感染部位包括:关节、骨髓、皮肤、皮下、腹腔、腹膜后、髂窝、肝、中枢、淋巴结、胆道、心内膜、血流。
病原学诊断方法如下:病史+临床表现;血常规;痰培养、痰涂片、支气管肺泡灌洗液;血培养;尿培养;骨髓培养(阳性率高于血培养);脑脊液培养;分泌物培养;脓液培养。血培养应抓住患者每次发热的时机,尤其寒战时,不必等到体温38.5℃以上;若体温始终在38.5℃以下,只要体温升高就抽血培养;如使用抗生素时还在发热,依然可以抽血培养。
在FUO常见感染病因中,细菌感染占绝大多数(74%),而其中结核感染首当其中(54%),其次为败血症(19.8)[3]
(2)肿瘤:在导致FUO的肿瘤性疾病中,淋巴瘤最常见。我国一项研究统计了66例以FUO起病的淋巴瘤患者的临床资料,结果发现,此类患者病程较快,病情相对较重;结外侵犯较多,诊断难度相对较大,及时行淋巴结及结外组织活检有助于诊断[4]
淋巴结活检需要注意的问题:①应在使用激素前活检;②直径小于1 cm活检常无意义,直径1~2 cm可观察,直径大于2 cm活检意义大;③颈、颌下、腋下、滑车淋巴结活检意义大;④不建议穿刺,不要弄碎、挤压淋巴结;⑤有时需多次、多部位活检。
(3)非感染非肿瘤炎症性发热:在排除感染和肿瘤性疾病病因后,才考虑风湿结缔组织疾病,常见包括RA、巨细胞动脉炎(GCA)、PMR、ANCA相关血管炎等,少见结节性多动脉炎(PAN)、Whipple病;其他还有成人Still病、自身炎症性疾病等(图1)
成人Still病在非感染性疾病所致FUO中是非常常见的一种病因,在诊断中,不可盲目套用分类标准,重点排除感染、血液病、淋巴瘤。对于年龄偏大或偏小、病程太短、体温不是特别高,白细胞和铁蛋白不高的患者,一定不要轻易诊断Still病。此外,不能用激素治疗有效作为判断风湿免疫病的依据。注意鉴别诊断。
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图1 非感染非肿瘤性炎症思维过程
(4)其他疾病:包括内分泌病、皮肤病、药物热、功能性发热、肝炎、血栓、结节病等,也要进一步鉴别。
在诊断过程中需要回答4个核心问题:①是感染,还是非感染?②是肿瘤,还是非肿瘤?③是风湿,还是非风湿?④是其他良性,还是非其他良性?
考虑风湿结缔组织疾病之前一定要排除感染、肿瘤是FUO最重要的临床思维方式之一。
4. 炎症性发热的证据
两个“看”——看热型,看指标。
热型:持续体温升高(esp.38℃以上),一般是炎症(除外中枢性发热)。1天内短暂性体温升高,可降至正常范围,且非常规律,一般是生理性体温波动。
指标包括炎症指标(ESR,CRP)、血常规(WBC升高、PLT升高)和PCT。
需要注意的是,这些指标变化并不具有特异性。WBC和PCT升高并不意味着都是感染,也可见于多种风湿疾病,如成人Still病、血管炎、炎性关节病等。ESR和CRP升高也不见得就是风湿病,感染和肿瘤也会升高。
5. 明鉴“是非”
即使是疑难病例,非特征表现的常见病仍多于罕见病。注意把握常见病的特征表现。注意发现定位线索。重视病史、查体、病原学及病理的重要性。还要注意鉴别诊断。
PET-CT和mNGS对于鉴别FUO具有重要意义。
6. 常见不明原因发热的病因
如前文所述常见FUO病因外,下列疾病需予以关注。
(1)嗜血细胞性淋巴组织细胞增生病(hemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH):HLH综合征是一种病理性免疫激活病,常与遗传缺陷有关。HLH病是以独特的免疫活化为主的HLH综合征,可能与特定的遗传和/或环境因素相关。HLH类似疾病,如巨噬细胞活动综合征(MAS),主要见于幼年特发性关节炎及其他风湿结缔组织疾病患者。
(2)噬血细胞综合征(HPS):凡持续高热患者出现一系或多系血细胞下降,均应警惕HPS。需严密监测血常规、肝肾功能、血糖、血脂、血凝、乳酸脱氢酶和铁蛋白。若出现血细胞、Fib进行性下降,甘油三酯、铁蛋白(尤其>10000 ng/ml)、转氨酶、乳酸脱氢酶进行性升高,即使不符合2004年诊断标准,也应考虑已经合并HPS。该病的诊断关键在于医生的警惕性。另外,全身型幼年特发性关节炎(sJIA)可继发巨噬细胞活动综合征(MAS)。成人Still病也可出现MAS。

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当FUO患者出现HPS时,应尽快寻找病因,争分夺秒安排检查,如病毒学检查、骨髓细胞学、骨髓液流式、活检(淋巴结/皮肤硬结)、PET-CT,尽量在使用激素前安排检查。若无机会深入检查,积极治疗,予激素冲击、VP16等,待患者病情稳定后再进一步查找病因。

不明原因发热的处理策略

策略1. 随访观察。75%不能明确病因的FUO患者可自发缓解。最新的荟萃分析显示,FUO的自行缓解率约为20%(6%~45%)。PET-CT阴性的患者,20%~70%可自缓解,预后良好。部分患者在随访过程中,有可能明确病因。随访时间越长,感染和肿瘤的可能性越小。
策略2. 对症治疗,使用NSAIDs。根据患者的病情变化,决定下一步治疗方案。有学者观察37例FUO患者,使用NSAIDs后随访12个月,21例缓解。
上述两种策略都强调要严密随访。

特殊发热案例

病例1,年轻女性患者,发热,反复询问病史发现关节痛,磁共振检查发现关节出现炎性改变,经骨科、风湿科等科室会诊后仍不能明确诊断,最终考虑可能为无菌性骨髓炎。在等待其他检查结果过程中,患者出现HPS。风湿免疫科医生认为此种情况不再考虑无菌性骨髓炎的诊断。回溯患者病史及各项检查结果,怀疑患者为Erdheim-Chester病(ECD),是一种非朗格汉斯组织细胞增生症,最终通过活检明确了ECD的诊断。该病例提示我们动态观察的重要性。
病例2,发热,心脏彩超发现赘生物,诊断为急性感染性心内膜炎,在心外科行手术治疗,术后患者持续发热,WBC偏高,予经验性抗感染治疗,NGS等病原学检查均未发现病因。系统性血管炎相关自身抗体谱检查,核周型ANCA(pANCA)和髓过氧化物酶(MPO)检测,在三种不同的检测方法中,一种结果为双阳性,一种结果为双阴性,还有一种为一阳性一阴性。患者WBC偏高,炎症因子持续增高。风湿科会诊认为不符合风湿结缔组织疾病,然而其他疾病也无法解释。后尝试予小剂量激素治疗,患者WBC和炎症因子迅速下降,治疗好转出院。然而在出院后激素减量过程中,患者再次出现发热且伴四肢麻木,入院后诊断为ANCA相关血管炎。这是一个典型疾病的非典型表现,提示我们临床中不要被表象所迷惑。
病例3患者持续发热,肺部间断出现片状影,病程长达8年,先后在多家医院诊断为结核,然而抗结核治疗无效。患者持续发热,在外院入院前检查发现pANCA阳性,外院诊断为血管炎,予激素和抗感染治疗。患者治疗后好转出院。居家服用激素过程中感染加重,来我院就诊。住院后予气管镜检查及肺穿刺活检,活检发现慢性化脓性炎症,当时考虑是否为诺卡菌感染,遂行mNGS检测,结果证实为诺卡菌感染。予针对性治疗后好转出院,随访3个月,患者体温正常,肺部阴影吸收良好。最终确定患者近8年持续发热症状是因诺卡菌感染所致。因此,当实验室检查与临床不符时,病理结合mNGS能为诊断提供可靠依据。

小结:不明原因发热的诊治

建议在患者病情稳定时,尽量观察,予对症支持处理,同时积极寻找病原学,病因诊断是关键,而且必要的检查需要重复做。此外,病理学在诊断中极为重要。
不建议:滥用激素和抗生素,以及没有指征地全面覆盖(抗病毒、细菌、真菌、结核等)。在积极寻找病原学的情况下,不要因经验性治疗而延误病理检查,也不要为了病理学检查而使疾病出现恶性进展。

参考文献

[1] Arnow P M, Flaherty J P. Fever of unknown origin[J]. Lancet, 1997, 350(9077):575-580. 

[2 ]Horowitz H W. Fever of unknown origin or fever of too many origins?[J]. N Engl J Med, 2013, 368(3):197-199.

[3] Zhou G, Zhou Y, Zhong C, et al. FRetrospective analysis of 1,641 cases of classic fever of unknown origin[J]. Ann Transl Med, 2020, 8(11):690. 

[4] Zhang J, Chen B, Xu X, et al. Clinical features of 66 lymphoma patients presenting with a fever of unknown origin[J]. Intern Med, 2012, 51(18):2529-2536.

作者简介

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刘媛华
  • 郑州大学第一附属医院呼吸内科,博士,副主任医师
  • 中国医师协会变态反应医师分会青年委员会委员
  • 中国医师协会呼吸医师分会人文工作委员会委员
  • 河南省医学会呼吸病学分会青年委员会委员
  • 中国肺癌防治联盟青年委员会委员
  • 河南省抗癌协会肺癌专业委员会青年委员
  • 河南省抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会委员
  • 河南省抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会委员
  • 河南省呼吸与危重症学会间质性肺疾病分会青年委员会副主任委员
  • 河南省呼吸与危重症学会感染分会常委
  • 河南省医学会变态反应学分会感染学组委

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