CRO合并脓毒症防治策略

冯耘上海交通大学医学院附属瑞金医院呼吸与危重症医学科发布于2026-02-10 浏览 1141 收藏

作者：冯耘

单位：上海交通大学医学院附属瑞金医院呼吸与危重症医学科

脓毒症作为全球范围内的重大健康威胁，具有高发病率、高死亡率和高医疗支出的特点。而耐碳青霉烯类革兰阴性杆菌（CRO）合并脓毒症的情况，更是因其耐药性强、治疗难度大，导致患者预后极差。本文基于相关流行病学数据、临床研究成果及最新指南，系统阐述了脓毒症与CRO合并脓毒症的现状、CRO的耐药机制与流行情况、CRO合并脓毒症的预后影响因素，以及当前的治疗策略，包括传统药物应用与新型抗菌药物的研发进展，旨在为临床CRO合并脓毒症的防治提供参考。

一、脓毒症概述

1. 脓毒症的流行病学特征

脓毒症是全球范围内的主要死亡原因之一，在美国更是位列第三大死亡原因，每年医疗支出高达620亿美元，给社会医疗体系带来了沉重的经济负担。全球每年约有1800万严重脓毒症病例，发病率约为0.3%，病死率为30%～40%，其中感染中毒性休克的病死率更是高达50%以上。

在我国，脓毒症同样形势严峻。2022年一项包含10项研究、1932名参与者的荟萃分析显示，我国脓毒性休克患者的合并死亡率为37.3%。脓毒症患者常伴随多器官功能衰竭，即使幸存，其后续活动能力也会出现明显下降，严重影响生活质量。

2. 脓毒症的诊断与治疗

目前，临床上已有多种脓毒症筛查工具，包括SOFA评分、qSOFA评分、国家预警评分(NEWS)和修改后的预警结果(MEWS)等。随着人工智能技术的应用，脓毒症的评分准确性得到了显著提升。

根据Sepsis 3.0诊断流程（图1），对于疑似感染患者，首先评估qSOFA评分是否≥2分；若评分达标或仍高度怀疑脓毒症，则进一步评估是否出现器官衰竭（SOFA评分≥2分），满足则诊断为脓毒症；若在充分液体复苏后，仍需要血管升压药维持平均动脉压≥65 mmHg且血乳酸水平>2 mmol/L，则诊断为脓毒性休克。

图1 Sepsis 3.0诊断流程

感染作为脓毒症发生的前提，其精准诊断对于后续治疗方案的制定至关重要，在感染诊断基础上，若SOFA评分较基线变化＞2分，即可诊断为脓毒症。“感染”关注感染部位及病原体，“Sepsis”更关注宿主对感染的反应失衡，仅在感染导致某些器官衰竭时才会出现。Sepsis患者可能存在许多不同类型的器官功能障碍，但有六种器官功能障碍（循环、呼吸、肾脏、血液、神经、肝脏）可以量化，并且已包含在大多数器官功能评分中。

自2002年以来，“拯救脓毒症运动”持续推进，相关指南不断更新，主要原则始终围绕早期诊断、早期治疗展开。早期明确感染部位及病原体，及时采取针对性治疗，同时给予呼吸支持、全身支持等综合措施，是提高脓毒症患者救治成功率的关键。

二、CRO流行现状

2024年CHINET细菌耐药监测结果显示，临床分离的排名前5位的细菌分别为大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌。从耐药变迁趋势来看，2005—2024年间，肺炎克雷伯菌对亚胺培南和美罗培南的耐药率在2017年后显著上升，超过20%，目前基本维持在22%～26%之间。鲍曼不动杆菌的耐药情况更为严峻，对美罗培南、亚胺培南等常用药物的耐药率已达60%～70%，且在新冠疫情、甲型流感流行后，其耐药菌株的检出率进一步增加。

耐碳青霉烯类革兰阴性杆菌（CRO）广泛传播已成为全球面临的重大公共卫生问题，被世界卫生组织（WHO）列为“极高优先级别”耐药菌。不同地区CRO的耐药率存在差异：印度肺炎克雷伯杆菌耐药率约为60%；我国鲍曼不动杆菌耐药率高达70%，肺炎克雷伯杆菌耐药率为14.68%，铜绿假单胞菌耐药率为9%～24%; 南美国家肺炎克雷伯杆菌耐药率＞15%, 铜绿假单胞菌耐药率约为40%, 鲍曼不动杆菌耐药率≥80%; 欧洲国家铜绿假单胞菌耐药率约为14%; 美国铜绿假单胞菌耐药率为10%～25%。在我国流行的CRE中, 碳青霉烯酶基因以KPC+NDM为主。

三、CRO感染合并脓毒症预后分析

1. 相关研究

多项研究已经表明CRO合并脓毒症患者的死亡率显著高于普通脓毒症患者。

笔者课题组2023年开展了一项回顾性队列研究，纳入400例免疫抑制肺炎克雷伯菌感染患者和386例非免疫抑制肺炎克雷伯菌感染患者，结果显示：免疫抑制人群是CRO感染的高危群体，其中，休克、呼吸系统感染、机械通气、多耐药肺炎克雷伯菌感染是30 d死亡率的重要风险因素。

2022年笔者课题组另一项为期7年的回顾性队列研究纳入427例免疫抑制的CRO血流感染患者，经过单多因素分析评估此类患者60 d死亡危险因素，结果发现，在CRO血流感染的免疫抑制患者中，呼吸道感染是最主要的感染类型，其60 d死亡率最高，其次为消化道感染、皮肤感染、导管感染及泌尿道感染。脓毒性休克是CRO血流感染预后的重要不良因素，合并脓毒性休克的CRO感染患者，其生存曲线与未合并休克患者差异显著，死亡率大幅升高；PCT>0.5 μg/L、年龄＞55岁、替加环素的使用、消化道出血、脓毒性休克、多器官功能障碍综合征（MODS）、急性肾损伤（AKI）是60 d死亡率的独立相关因素。研究还发现，耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌（CRKP）血流感染组预后不佳因素包括年龄、MODS、脓毒性休克和替加环素的应用。

2024年笔者团队研究发现耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌（CRAB）血流感染患者ICU住院时间和总住院时间均显著延长，90 d死亡率明显增高。

2. 预后因素

（1）CRKP预后因素：①危险因素：既往使用β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂、碳青霉烯抗生素；目前TMP-SMX或糖皮质激素治疗中；既往曾有CRE培养阳性或CRE定植；器官移植；肺部感染；脓毒性休克；肺炎克雷伯菌培养阳性；碳青霉烯类药物耐药（MIC>8 μg/ml）。②保护因素：头孢他啶-阿维巴坦治疗；体外保持活性的药物联合治疗。

（2）CRAB预后因素：①危险因素：CRAB血流感染后入住ICU，90 d内再次入院；既往手术史；APACHE Ⅱ评分>19分；SOFA评分≥10分；Charlson并发症指数>3；脓毒性休克，多器官衰竭；替加环素单药治疗；碳青霉烯单药治疗；治疗方案中含氨基糖苷类抗生素。②保护因素：头孢哌酮/舒巴坦治疗；治疗方案中含多黏菌素类抗生素。

（3）CRPA预后因素：①危险因素：多器官衰竭，较高的皮特菌血症评分，血液系统疾病，CRPA菌血症发生时的APACHE Ⅱ评分，CRPA形成生物膜的能力，耐药基因bla_KPC。②保护因素：合适的治疗方案的应用。

四、CRO合并脓毒症治疗策略

我国CRO感染治疗面临着耐药广泛与临床可选抗菌药物相对较少的双重挑战。CRO通常对抗菌药物呈广泛耐药甚至全耐药状态，可选用的药物十分有限。尽管近年来一些新型抗菌药物在国际上相继获批，但在我国上市滞后，导致临床治疗选择受限。

1. CRO耐药机制

（1）肠杆菌科：主要通过产生碳青霉烯酶耐药，包括A类丝氨酸碳青霉烯酶（以KPC酶为主）、B类金属β-内酰胺酶（以NDM型金属酶为主）和D类丝氨酸碳青霉烯酶（以OXA-48型酶为主）。

（2）鲍曼不动杆菌: 天然产OXA-23、OXA-24或OXA-51型酶, 同时可能伴外膜渗透屏障、外排泵高表达等机制增强耐药性。中国鲍曼不动杆菌菌株携带碳青霉烯耐药基因比例高达89%, 其中OXA-23占比显著高于美国及泰国等国家。

（3）铜绿假单胞菌：耐药机制较为复杂，包括AmpC酶高表达合并外膜渗透屏障、外排泵高表达以及产生碳青霉烯酶（包括KPC型碳青霉烯酶和金属β-内酰胺酶）等。

2. 传统治疗

传统治疗CRO的“三剑客”——替加环素、多黏菌素、阿维巴坦类药物，根据不同CRO耐药机制选择用药：CRAB常用替加环素、多黏菌素；CRPA可选用多黏菌素、阿维巴坦；CRKP则多采用多黏菌素、阿维巴坦和替加环素，针对KPC酶优先选择阿维巴坦，针对金属酶可选用多黏菌素、替加环素。

2023年，郑州大学第一附属医院孙同文教授团队发表研究，探讨了多黏菌素B在CRO所致脓毒症中的剂量优化问题。该研究为多中心随机对照试验，共纳入311例患者，随机分为高剂量组（152例）与低剂量组（159例）：高剂量组采用150 mg负荷剂量联合75 mg/12h维持剂量，低剂量组采用100 mg负荷剂量联合50 mg/12h维持剂量。结果显示，尽管两组14 d临床应答率无显著差异，但高剂量组在180 d生存分析中展现出显著的生存优势；进一步安全性分析表明，高剂量方案未增加不良事件发生率。基于上述结果，研究最终得出结论：对于CRO所致脓毒症患者，150 mg负荷剂量联合75 mg/12h维持剂量的固定给药方案安全性良好，且可显著改善患者长期生存率，并且治疗药物监测有助于识别急性肾损伤风险。

2. 新型抗菌药物

近年来，多种新型抗菌药物的研发和上市为CRO合并脓毒症的治疗带来了新的希望：

（1）美罗培南/法硼巴坦：2017年在美国获批，2018年在欧洲部分国家上市，批准用于复杂尿路感染（cUTI）、复杂腹腔内感染（cIAI）及医院获得性肺炎（HAP）/呼吸机相关肺炎（VAP）；仅应用于治疗或预防已证实或强烈怀疑由易感细菌引起的感染。美罗培南为广谱碳青霉烯类抗生素，法硼巴坦作为β-内酰胺酶抑制剂，可保护美罗培南不被KPC等丝氨酸β-内酰胺酶降解，二者协同作用增强抗菌效果。

（2）氨曲南/阿维巴坦：2024年4月22日批准用于治疗成人cIAI、HAP/VAP、cUTI，包括肾盂肾炎，还适用于治疗由需氧革兰氏阴性菌引起感染且选择有限的成人患者。氨曲南对革兰氏阴性病原体有广泛活性，且在金属-β-内酰胺酶水解作用下依然稳定，阿维巴坦可恢复其对产AmblerA类、C类和部分D类β-内酰胺酶的革兰氏阴性病原体的抗菌活性。

（3）亚胺西瑞：对大多数KPC突变亚型敏感，在国内已上市，为产KPC酶CRO感染提供了新的治疗选择。

（4）舒巴坦/度洛巴坦：根据美国感染病学会（IDSA）2024指南，该药联合碳青霉烯类药物（如亚胺培南-西司他丁或美罗培南）已成为CRAB感染治疗的首选方案。舒巴坦/度洛巴坦对OXA-23酶具有良好的抑制作用，而OXA-23是我国鲍曼不动杆菌的主要耐药酶型，因此该药物在我国CRAB感染治疗中具有重要价值。如果舒巴坦/度洛巴坦不可及，可将高剂量氨苄西林-舒巴坦（每日总剂量为舒巴坦成分9 g）与至少一种其他药物（多黏菌素B、米诺环素>甘氨酰环素类或头孢地尔）的联合作为替代方案。

（5）依拉环素: 作为四环素类新型药物, 对CRAB、CRPA、CRKP均有良好的抗菌效果, 可作为备选方案用于治疗CRO感染, 尤其适用于肾功能不全等特殊人群。

综上，对于CRO的治疗，除了传统的“三剑客”，陆续有新的药物投入临床使用（表1，图2），极大地提高了对耐药菌的治疗效果。

表1 β-内酰胺酶抑制剂对不同类型酶的抑制活性

图2 CRO治疗药物选择

3. 治疗方案的选择原则

CRO合并脓毒症的治疗需根据耐药菌酶型、感染部位、患者脏器功能状态等综合因素制定个体化方案，具体选择如下表2所示。

表2 CRO用药方案选择

临床用药时，除参考痰培养结果，还需重视耐药菌酶型的检测，结合患者肾功能、肝功能等脏器功能状态，合理选择单药或联合治疗方案，以提高治疗效果，降低不良反应风险。

五、总结与展望

脓毒症是全球范围内的重大公共卫生问题，病死率居高不下，而CRO合并脓毒症的死亡率更高，预后更差，给临床治疗带来了巨大挑战。年龄、PCT水平、急性肾损伤、机械通气、脓毒性休克、多器官功能障碍等多种因素均会影响CRO合并脓毒症患者的预后。在治疗方面，传统的“三剑客”药物仍在临床中发挥重要作用，但新型抗菌药物的研发与上市，如美罗培南/法硼巴坦、氨曲南/阿维巴坦、舒巴坦/度洛巴坦、依拉环素等，极大地丰富了CRO感染的治疗选择。未来，临床治疗需更加注重耐药菌酶型的检测，结合患者个体情况制定精准化治疗方案，同时加强抗菌药物的合理使用，延缓耐药菌的传播与进化。此外，进一步开展CRO合并脓毒症的临床研究，探索更有效的治疗策略和预防措施，对于降低患者死亡率、改善预后具有重要意义。

参考文献

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[1] Desposito L, Bascara C. Review: sepsis guidelines and core measure bundles[J]. Postgrad Med, 2024, 136(7):702-711.

[2] Liu YC, Yao Y, Yu MM, et al. Frequency and mortality of sepsis and septic shock in China: a systematic review and meta-analysis[J]. BMC Infect Dis, 2022, 22(1):564.

[3] Theuretzbacher U. Global antimicrobial resistance in Gram-negative pathogens and clinical need[J]. Curr Opin Microbiol, 2017, 39:106-112.

[4] Liu Y, Huang L, Cai J, et al. Clinical characteristics of respiratory tract infection caused by Klebsiella pneumoniae in immunocompromised patients: a retrospective cohort study[J]. Front Cell Infect Microbiol, 2023, 13:1137664.

[5] Gao Y, Lin H, Xu Y, et al. Prognostic Risk Factors of Carbapenem-Resistant Gram-Negative Bacteria Bloodstream Infection in Immunosuppressed Patients: A 7-Year Retrospective Cohort Study[J]. Infect Drug Resist, 2022, 15:6451-6462.

[6] Satlin MJ, Cohen N, Ma KC, et al. Bacteremia due to carbapenem-resistant Enterobacteriaceae in neutropenic patients with hematologic malignancies[J]. J Infect, 2016, 73(4):336-345.

[7] Anesi JA, Lautenbach E, Thom KA, et al. Clinical Outcomes and Risk Factors for Carbapenem-resistant Enterobacterales Bloodstream Infection in Solid Organ Transplant Recipients[J]. Transplantation, 2023, 107(1):254-263.

[8] Zhang L, Zhen S, Shen Y, et al. Bloodstream infections due to Carbapenem-Resistant Enterobacteriaceae in hematological patients: assessment of risk factors for mortality and treatment options[J]. Ann Clin Microbiol Antimicrob, 2023, 22(1):41.

[9] Madney Y, Mahfouz S, Bayoumi A, et al. Carbapenem-Resistant Enterobacteriaceae (CRE) among Children with Cancer: Predictors of Mortality and Treatment Outcome[J]. Antibiotics (Basel), 2023, 12(2):405.

[10] Li X, Hong Y, Chen X, et al. Emergency Combination of Four Drugs for Bloodstream Infection Caused by Carbapenem-Resistant Enterobacteriaceae in Severe Agranulocytosis Patients with Hematologic Malignancies after Hematopoietic Stem Cell Transplantation[J]. Emerg Med Int, 2020, 2020:9358426.

[11] Niu T, Luo Q, Li Y, et al. Comparison of Tigecycline or Cefoperazone/Sulbactam therapy for bloodstream infection due to Carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii[J]. Antimicrob Resist Infect Control, 2019, 8:52.

[12] Niu T, Xiao T, Guo L, et al. Retrospective comparative analysis of risk factors and outcomes in patients with carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii bloodstream infections: cefoperazone-sulbactam associated with resistance and tigecycline increased the mortality[J]. Infect Drug Resist, 2018, 11:2021-2030.

[13] Falcone M, Tiseo G, Carbonara S, et al. Mortality Attributable to Bloodstream Infections Caused by Different Carbapenem-Resistant Gram-Negative Bacilli: Results From a Nationwide Study in Italy (ALARICO Network)[J]. Clin Infect Dis, 2023, 76(12):2059-2069.

[14] Yuan Q, Guo L, Li B, et al.Risk factors and outcomes of inpatients with carbapenem-resistant Pseudomonas aeruginosa bloodstream infections in China: a 9-year trend and multicenter cohort study[J]. Front Microbiol, 2023, 14:1137811.

[15] Hu H, Zhang Y, Zhang P, et al. Bloodstream Infections Caused by Klebsiella pneumoniae Carbapenemase-Producing P. aeruginosa Sequence Type 463, Associated With High Mortality Rates in China: A Retrospective Cohort Study[J]. Front Cell Infect Microbiol, 2021, 11:756782.

[16] Jeong SJ, Yoon SS, Bae IK, et al. Risk factors for mortality in patients with bloodstream infections caused by carbapenem-resistant Pseudomonas aeruginosa: clinical impact of bacterial virulence and strains on outcome[J]. Diagn Microbiol Infect Dis, 2014, 80(2):130-135.

[17] Liu S, Wu Y, Qi S, et al. Polymyxin B therapy based on therapeutic drug monitoring in carbapenem-resistant organisms sepsis: the PMB-CROS randomized clinical trial[J]. Crit Care, 2023, 27(1):232.

[18] Haidar G, Clancy CJ, Chen L, et al. Identifying Spectra of Activity and Therapeutic Niches for Ceftazidime-Avibactam and Imipenem-Relebactam against Carbapenem-Resistant Enterobacteriaceae[J]. Antimicrob Agents Chemother, 2017, 61(9):e00642-17.

[19] Papp-Wallace KM, Barnes MD, Taracila MA, et al. The Effectiveness of Imipenem-Relebactam against Ceftazidime-Avibactam Resistant Variants of the KPC-2 β-Lactamase[J]. Antibiotics (Basel), 2023, 12(5):892.

[20] Niu S, Chavda KD, Wei J, et al. A Ceftazidime-Avibactam-Resistant and Carbapenem-Susceptible Klebsiella pneumoniae Strain Harboring blaKPC-14 Isolated in New York City[J]. mSphere, 2020, 5(4):e00775-20.

[21] Galani I, Karaiskos I, Angelidis E, et al. Emergence of ceftazidime-avibactam resistance through distinct genomic adaptations in KPC-2-producing Klebsiella pneumoniae of sequence type 39 during treatment[J]. Eur J Clin Microbiol Infect Dis, 2021, 40(1):219-224.

[22] Huang X, Shen S, Chang F, et al. Emergence of KPC-134, a KPC-2 variant associated with ceftazidime-avibactam resistance in a ST11 Klebsiella pneumoniae clinical strain[J]. Microbiol Spectr, 2023, 11(5):e0072523.

[23] Jousset AB, Oueslati S, Emeraud C, et al. KPC-39-Mediated Resistance to Ceftazidime-Avibactam in a Klebsiella pneumoniae ST307 Clinical Isolate[J]. Antimicrob Agents Chemother, 2021, 65(12):e0116021.

[24] Poirel L, Vuillemin X, Juhas M, et al. KPC-50 Confers Resistance to Ceftazidime-Avibactam Associated with Reduced Carbapenemase Activity[J]. Antimicrob Agents Chemother, 2020, 64(8):e00321-20.

[25] Gaibani P, Bovo F, Bussini L, et al. Dynamic evolution of imipenem/relebactam resistance in a KPC-producing Klebsiella pneumoniae from a single patient during ceftazidime/avibactam-based treatments[J]. J Antimicrob Chemother, 2022, 77(6):1570-1577.

[26] Gaibani P, Amadesi S, Lazzarotto T, et al. Genome characterization of a Klebsiella pneumoniae co-producing OXA-181 and KPC-121 resistant to ceftazidime/avibactam, meropenem/vaborbactam, imipenem/relebactam and cefiderocol isolated from a critically ill patient[J]. J Glob Antimicrob Resist, 2022, 30:262-264.

[27] Giufrè M, Errico G, Del Grosso M, et al. Detection of KPC-216, a Novel KPC-3 Variant, in a Clinical Isolate of Klebsiella pneumoniae ST101 Co-Resistant to Ceftazidime-Avibactam and Cefiderocol[J]. Antibiotics (Basel), 2024, 13(6):507.

[28] Tang C, Shen S, Yang W, et al. Complex evolutionary trajectories in vivo of two novel KPC variants conferring ceftazidime-avibactam resistance[J]. Int J Antimicrob Agents, 2024, 64(3):107265.

[29] Hamidian M, Nigro SJ. Emergence, molecular mechanisms and global spread of carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii[J]. Microb Genom, 2019, 5(10):e000306.

作者介绍

冯耘

上海交通大学医学院附属瑞金医院，主任医师，博士研究生导师，上海交通大学医学院副研究员，美国杜克大学访问学者；中国医师协会呼吸医师分会危重症青年委员会委员，中国医药教育协会感染疾病专业委员会委员，上海市医学会呼吸病学专科分会青年委员会委员，上海市医学会呼吸病学专科分会重症学组副组长；曾获上海市人才培养计划，上海市优秀专科医师及上海交通大学医学院九龙医学奖；获得4项国家自然基金及科技部重点项目子课题资助，发表相关SCI文章40余篇，第一完成人专利2项，参与编写专业书籍4部。

声明：

本文仅用于学术领域的理论探讨与专业交流，不涉及任何商业推广、产品宣传等非学术用途，亦不作为临床诊疗活动中最终决策的依据。临床实践需根据患者的具体情况选择适宜的处理措施。

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