黎毅敏教授：重症肺炎的诊治——来自AI的视角

黎毅敏广州医科大学附属第一医院发布于2024-06-18 浏览 3756 收藏

作者：黎毅敏

单位：广州医科大学附属第一医院广州呼吸健康研究院国家呼吸医学中心呼吸疾病全国重点实验室

重症肺炎的定义、流行病学及诊治

肺炎是感染性肺实质（含肺泡壁，即广义上的肺间质）炎症，具有高发病率及高死亡率。一项在中国30个省份包含18807例社区获得性肺炎（CAP）患者中开展的调查分析显示，重症肺炎的发生率为20.05%，并且重症肺炎患者的死亡率显著高于非重症肺炎患者，表明重症肺炎严重危害了公众的生命健康。早发现、早诊断及早治疗是救治重症肺炎患者的关键策略。然而，由于成人CAP患者容易合并多种病原体感染，并且重症肺炎患者呼吸道样本获取困难，导致患者病原体诊断困难。研究发现，临床上有62%的肺炎患者缺乏微生物证据，这也限制了抗生素的早期应用，导致重症肺炎患者死亡率升高。

重症肺炎的诊治难点在于：

（1）无法明确病原体。对于重症感染，有15%～60%的病原体未能明确。对于重症肺炎，未能及时发现真正的致病菌，容易造成治疗不当，增加致残/致死率。同时，普遍应用广谱抗菌药物，消耗有限资源，容易使病原体产生耐药，加重患者经济负担等；此外，在有伤残情况时，损失有效劳动力，占用了社会医疗资源。因此，及早明确病原体对重症肺炎患者的成功救治具有重要意义。

（2）缺乏可靠的诊断工具。传统上，临床医生根据临床判断、生命体征和影像学来评估肺炎的严重程度，做出住院决定。然而，这些主观方法可能会导致决策的可变性，并且不能准确预测疾病进展。一项系统检索Medline、Embase和Cochrane对照试验注册中心的研究通过纳入免疫功能正常的CAP患者，对现有的临床预测评分系统的性能进行评估，结果发现目前的临床评估系统存在显著差异，无法同时兼顾特异性及敏感性，容易导致患者漏诊及延迟入院，造成患者预后不良及死亡。

（3）患者具有高度异质性及缺乏可靠的药物靶标。目前关于重症肺炎的临床试验大部分以失败告终，主要原因是重症肺炎患者存在高度异质性；此外，目前仍缺乏可靠的、具有普适性的生物标志物对重症肺炎患者进行诊断及预后预测分析，并且基于生物标志物可以对患者进行分型及开发特异性的靶向治疗药物，将有助于进一步完善重症肺炎患者的临床管理策略。

综上所述，由于重症肺炎患者具有高度异质性，病原体诊断困难，缺乏可靠的诊断工具、生物标志物以及靶向治疗药物，我们对重症肺炎的诊治仍然面临巨大挑战。鉴于上述难点，基于人工智能开发重症肺炎相关的诊治工具可能是改善重症肺炎患者诊断、救治及预后的变革性方法。

AI在医学领域的快速进展

人工智能（artificial intelligence，AI）是利用数字计算机或由数字计算机控制的机器，模拟、延伸和扩展人类的智能，感知环境、获取知识并使用知识获得最佳结果的理论、方法、技术和应用系统。AI的四大分支包括模式识别、机器学习、数据挖掘、智能算法。从1956年开始，AI技术经历了三次发展浪潮，而GPT-4o的上线再一次引起了巨大反响。

目前，AI的应用已深入到医学的各个领域，包括微生物的鉴别、标志物的筛选、流行病的监控、药物的研发等。全球关于AI在医疗应用方面的研究数量及投入呈爆炸性增长。我国在AI医疗应用方面的论文发表数量居世界第二。在重症领域，AI可以协助诊断疾病，对患者危险并发症进行监测预警，协助制定个性化治疗策略，协助预测患者预后，从而减少过度医疗，实现AI辅助临床医生对重症肺炎患者进行救治。

AI指导重症肺炎的诊断及治疗

1. 病原体识别

我国研究人员在新冠疫情前通过快速检测累积了多年的呼吸道病原体检验数据，扫除盲点。研究积累了134552例急性呼吸道感染病例的检测数据，揭示了近3年16种常见呼吸道病原体的流行学特征。结果发现副流感病毒（PIV）的检出率在婴幼儿（0～4 岁）、儿童（5～14岁）、老年人（65～105岁）年龄组逐渐增加；鼻病毒（RHV）在儿童（5～14岁）及青壮年（15～49岁）年龄组逐渐增加；无论是成人还是儿童，内陆城市的RHV检出率均高于内地。

2021年德国学者基于深度学习的新型病原体实时检测的研究显示，新病原体的检测序列依赖于与已知病原体列表的紧密匹配，导致耗时长且精度不高；通过深度神经网络对ILLumina Nanopore数据的训练，并与实时ILLumina映射器HiLive2集成，实现新型病原体的实时检测。在细菌中，ResNet与HiLive2的结合可以很好地识别细菌序列并实现鉴别（89.8%）；在病毒中，ResNet的识别精确度最高（90.7%）。此外，AI还可以基于现有的病毒的变异数据来预测潜在的抗原变化，推断病毒沿抗原进化轨迹，这将有助于疫苗的开发并提高针对未来病毒变异的准备。

2. 诊断

胸部X线片的解读具有挑战性，在放射科所有的诊断错误中，X线片的诊断错误占22%。通过深度学习方法，开发基于胸部X线数据识别胸部重大疾病（肺部恶性肿瘤、活动性结核病、肺炎和气胸）的自动检测算法（DLAG），将有助于简化临床工作流程，减少胸部X线的诊断错误。研究表明，基于DLAG算法在图像分类及病灶定位方面均优于临床医生，DLAG算法可以协助提高临床医生对图像分类及病灶定位能力。此外，胸部CT是重症肺炎的早期筛查和诊断的有效方法。尽管有其优点，但不同类型的肺炎具有某些相似的成像特征，容易导致诊断错误。一项回顾性、多中心研究基于3322例患者的4356次胸部CT检查数据，开发了一种深度学习模型—COVID-19检测神经网络（COVNet）。研究发现，深度学习方法能够在胸部CT检查中很好地区分COVID-19（AUC=0.96）和CAP患者（AUC=0.95），表明基于胸部CT的深度学习模型可以准确诊断COVID-19并将其与CAP和其他肺部疾病区分开来。同时，通过机器学习对呼吸机相关性肺炎（VAP）的大量多模态数据就行编目、分类及关联，可以提高临床医生对VAP患者的早期诊断能力并指导预防性干预措施。另一方面，相较于病毒PCR检测分析，AI还可以实现早期、快速诊断COVID-19患者。由于病毒特异性PCR检测的灵敏度有限，结果可能需要等待长达72小时，这在一定程度上阻碍了以症状为指导的医院分诊。因此，临床迫切需要快速、现场识别COVID-19。2021年发表的一项研究利用常规收集的临床数据（如实验室测试、血气测量和生命体征等），使用AI算法构建的急诊模型和入院模型具有卓越的诊断COVID-19（AUC为0.939和0.940）的能力，表明AI系统可以实现协助临床医生早期、快速诊断COVID-19。

然而，AI模型的系统偏差可能会降低临床医生的诊断准确性。Sarah等研究通过评估AI的系统性偏倚对临床医生诊断准确性的影响，并确定基于图像的AI模型解释是否可以减轻模型错误。研究表明，临床医生对这3种诊断（肺炎、心衰、慢阻肺）的基线诊断准确率为73.0%；在没有解释的AI模型，临床医生的准确度较基线提高了2.9%；在有AI模型解释，则提高了4.4%；系统性偏倚的AI模型预测使临床医生的准确性较基线降低了11.3%；提供有偏倚的AI模型预测和解释，使临床医生的准确性比基线降低了9.1%。标准AI模型可以显著提高了诊断准确性，然而系统性偏倚的AI模型则降低了诊断准确性。该研究也提醒我们，AI存在一定的缺陷，不能对其过度依赖。

3. 监测预警

监测预警是AI在临床应用的重要方面，通过AI算法，构建监测预警模型，将有利于临床医生对患者的病情及预后进行评估，优化医疗资源的分配。一项回顾性队列研究利用机器学习算法创建并验证了一个简单且可以普遍使用的AI模型，用以准确预测COIVD-19患者的临床恶化情况（内部验证，AUROC=0.80；外部验证，AUROC 0.77～0.84）。基于该模型可以对患者进行风险分类，可以显著降低低风险患者的住院时长，优化医疗资源分配。同时，2020年本中心也开展了一项研究旨在早期预测COVID-19患者病情恶化，使用LASSO算法和逻辑回归算法对入院时的流行病学、临床、实验室和影像学变量进行筛选并构建了预测风险评分（COVID-GRAM），可以很好地预测COVID-19患者发展为重症的风险，有助于临床医生对患者进行及时干预治疗。此外，机体内微生物群的失调与疾病的发生发展中起着重要作用。通过对ICU中484例医院获得性肺炎（HAP）患者气道内抽吸物进行16S rRNA测序，使用机器学习算法得出HAP患者的主要呼吸道微生物特征。结果发现HAP患者的呼吸道微生物组成与非HAP患者存在显著差异；Kaplan-Meier曲线显示HAP患者的呼吸道微生物特征可以预测患者的成功拔管时间。由此可见，通过人工智能算法可以识别HAP患者的呼吸道微生物特征，有望成为HAP患者微生物组治疗调节的靶标。另一项单中心、前瞻性队列研究基于585例患有重症肺炎和呼吸衰竭的机械通气患者的临床和微生物学数据，该研究开发了一种针对ICU时间序列数据的机器学习方法（CarpeDiem），并发现COVID-19患者住院时间相对较长，这主要是由于长期呼吸衰竭使他们面临较高的VAP风险，而VAP治疗不成功与向更高死亡率相关的临床状态转变有关。上述研究表明，AI的应用在监测患者病情进展，评估患者重症风险方面具有重要作用，为临床医生早期发现可能发展为重症的患者提供了极大的帮助。

由于重症肺炎患者具有高度异质性，利用AI算法对患者进行分型，将有利于我们更好地监测患者病情，为重症肺炎的精准化治疗提供帮助。本团队基于132例在我院ICU进行治疗的ARDS患者（其中114例为肺炎引起）的CT检查时的临床和实验室检查数据进行潜在类别分析，将患者分为低炎症型和高炎症型，结果显示两个亚型对应的患者60天死亡率存在显著差异，对胸部CT进行影像组学特征提取，发现高炎症型与低炎症型的CT影像组学特征也明显不同，利用XGBoost算法构建了一个ARDS炎症亚型（高炎症型/低炎症型）状态的预测模型（AUC=0.86）。

4. 预后预测

目前关于肺炎严重程度的评估主要依靠如肺炎严重程度指数（PSI）系统和CRECT-65评分。然而，这些评分系统的局限性阻碍了它们作为临床决策支持工具的能力。一项来自西班牙两所大学医院实施的推导验证回顾性研究成功构建并验证因果概率网络（CPN）模型可以很好地预测CAP患者的死亡率，与其他评分系统（SOFA，qSOFA，PSI，CURB-65）相比，CPN模型可以将CAP患者分为高、中、低风险组，并且对CAP患者30天死亡率具有良好的预测性能。然而，虽然AI有助于对重症肺炎患者的预后进行预测，但构建重症肺炎的AI预后模型不能单存局限于单个数据集。联邦学习是一种利用多个来源的数据训练AI模型的方法，可以消除数据共享的许多障碍。Ittai等基于联邦学习算法对来自全球20多个机构的EXAM数据（包括生命体征、实验室数据和胸部X线数据）进行AI模型的构建；预测未来24小时内机械通气治疗或死亡。结果发现基于联邦学习的EXAM模型在预测COVID-19患者未来24小时内机械通气治疗或死亡中具有显著价值，在多个外部数据集中都具有卓越的预测性能，表明联邦学习算法促进了无需数据交换的快速数据科学协作，有助于打破数据壁垒，为重症肺炎的诊断提供一个具有普适性的预后预测模型。

目前关于COVID-19预后模型的证据不一致，临床适用性存在争议。2023年发表的一项研究评估来自40多个国家的314篇文章。其中，312项研究在方法严谨性、抽样、缺失数据处理、过拟合处理及COVID-19结果异质性等方面存在不确定性和挑战。目前关于COVID-19预后及严重程度的预测模型具有不同的预测性能，普遍性及适用性有限；未来需要开展大型、多中心、精心设计的前瞻性研究来开发具有临床实用性、可用于不同人群的COVID-19预测模型。

5. 药物筛选及研发

AI助力重症肺炎药物靶点的筛选、研发及应用。2023年发表的一项研究是基于AI算法挖掘由6～9个氨基酸组成的虚拟肽库中的数千亿个序列，以识别有效的抗菌肽；研究显示，CRRI3、4、7抗菌六肽对多种多重耐药病原体具有良好的抗菌性；在细菌性肺炎小鼠模型中，运用这三种多肽可以显著减轻肺部炎症。因此，AI有助于促进新功能多肽分子的发现。另外，AI在COVID-19期间为寻找潜在的抗病毒药，实施药物重新利用（DR）方面发挥了重要作用。传统DR方法集成了生物活性小分子集合的筛选和计算方法（计算机筛选、转录组图谱数据库挖掘等），以明确分子、途径或生物活性可以回收利用来对抗病毒病原体；基于深度学习的新型DR方法可以全面解析药物与分子相互作用的分子结构，可以自动从原始分子中找到有用的特征，有助于药物的再利用，为重新利用单一和组合药物来对抗COVID-19等新发传染病提供更准确的预测。

6. 辅助治疗

及早使用有效的抗菌药物对于治疗感染和预防耐药性至关重要。耐药性检测有助于选择最佳的抗生素治疗方法，但基于目前的培养技术可能需要72小时才能得出结果。因此，通过基质辅助激光解吸/电离飞行时间（MALDI-TOF）质谱法揭示细菌、真菌耐药性成分，基于逻辑回归、梯度增强决策树（LightGBM）和深度神经网络分类器（多层感知器，MLP）等人工智能算法来预测病原体对每种抗菌药物的耐药性的新型机器学习方法被提出，发现基于MALDI-TOF数据的AI算法可以很好地预测病原体的耐药性，表明AI可能成为治疗优化和抗生素管理的重要新工具。另一项前瞻性、观察性、跨国CAPNETZ研究旨在开发一个基于病因学和临床参数的决策树，用以支持或不支持在中等严重程度的CAP患者中使用大环内酯类药物的个性化决策。通过机器学习及交叉验证，该研究提出了一个简单的患者特征决定树，即没有心血管疾病患者或患有呼吸道合并症且呼吸道分泌物中白细胞计数较高的患者可以受益于大环内酯类治疗。此类CAP患者的经大环内酯类治疗后，180天死亡率降低了27%。因此，AI 分析可以帮助临床医生对患者进行筛选分类，制定个性化治疗方案。

目前，肺炎患者的治疗及护理仍然具有挑战性，利用AI算法开发一种开环临床决策支持系统将有助于完善我们对肺炎患者的临床管理。电子肺炎临床决策支持系统（ePNa）是一种实时、电子、临床决策支持工具，可帮助识别患有肺炎的急诊患者，并使用集成的贝叶斯网络推荐基于证据的临床管理措施。研究显示，部署ePNa系统后，可以显著降低肺炎患者的死亡率（8.6% vs 4.8%），并缩短住院时间（3.2天 vs 2.6 天）；混合效应逻辑回归模型显示，ePNa系统部署后30天全因死亡率的调整优势比为0.62；同时显著改善了抗生素的使用，提高抗生素处方一致性。基于集成的贝叶斯网络开发的实时ePNa系统可以改善护理流程和降低死亡率。

AI在重症肺炎中的应用展望

未来，AI在重症肺炎领域的发展趋势可能包含如下方面：从单一数据类型到结合多种类型，单一算法到集成机器学习算法；指导ICU中的实际操作场景，如气管插管，CRRT和ECMO操作等；AI辅助技术与远程医疗技术的协同（5G技术、物联网）；协助医师在较短时间内做出高效正确的判断；AI辅助技术运用和产生的数据成为患者健康信息的一部分。

AI在重症肺炎领域的应用仍有一定的限制，首先AI模型需要得到充分的外部验证（推广性问题）；其次现有医生的培训体系下AI辅助治疗仍难以开展，并且目前医院信息系统并没有为复杂的算法系统做好准备；另外，AI的可解释性即人类所能理解AI的程度仍然存在问题，可解释性要求AI不能只在输入和输出环节达到结果的准确性，同时也必须向人类解释从输入到输出的之间的决策过程，人工智能系统的错误、偏倚及数据隐私、漏洞都会影响AI系统在临床决策支持中的作用。最后，目前关于AI的参考标准具有主观性，数据量不足或数据质量低，缺乏具有透明度的、充分的报告，AI算法的费用问题等都制约了AI在临床上的实际应用，AI在临床实践中的开发与应用中每一步都面临着挑战。

AI在重症医学领域未来的研究重点在于：建立机器学习所需的包含文本、图像和视频的重症肺炎数据库；探索和开发新的AI算法，并在临床实践中不断优化，多学科共同推进AI在重症肺炎中的应用深度和广度；利用RCT对已建立的机器学习模型进行验证。

小结

重症肺炎仍是严重危害人类生命健康的感染性疾病，诊治具有挑战性；AI自出现以来，在医学领域迅猛发展，已在重症肺炎领域得到了广泛关注和研究，目前AI已在重症肺炎病原体识别、监测预警、预后预测、药物筛选研发及辅助治疗方面得以应用。AI的应用显著改善了临床医生的医疗决策，未来AI在重症肺炎领域的应用仍有巨大的发展潜力。然而，AI的发展具有挑战性，许多问题仍亟待解决；AI并非万能，临床实践仍需结合患者的特征、医生的临床经验和资源等合理应用AI协助临床决策。

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作者介绍

黎毅敏

医学博士，教授，主任医师，广州医科大学附属第一医院广州呼吸健康研究院国家呼吸医学中心呼吸疾病全国重点实验室。中国医师协会呼吸医师分会常务委员，中国医师协会重症医学分会副会长，中华医学会呼吸病学分会治疗学组副组长，中国病理生理学会危重病专业委员会常务委员。重点研究方向：重症感染、Sepsis、ARDS、人工通气、ECMO与呼吸衰竭、干细胞治疗及突发呼吸道传染性疾病等临床工作与基础研究，主持及参与多项国家自然科学基金项目及重大项目。

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