ARDS药物治疗进展

作者：余荷

单位：四川大学华西医院呼吸与危重症医学科

皮质类固醇作为经典的抗炎与免疫调节药物，在ARDS治疗中的应用一直是研究热点。近年来多项临床研究及指南更新为其应用提供了重要依据。

1. 疗效证据

2024年发布的糖皮质激素在脓毒症、ARDS及社区获得性肺炎（CAP）中的应用指南中，对感染性休克患者及ARDS患者条件性推荐使用糖皮质激素，对住院重症社区获得性细菌性肺炎患者强烈推荐使用糖皮质激素。一项纳入18项随机对照试验（RCT）的分析显示，皮质类固醇治疗可降低ARDS患者28天死亡率，同时缩短机械通气时间和住院时长，但在ICU住院时长方面未表现出统计学差异。

2. 不良反应

皮质类固醇的不良反应主要包括神经肌肉无力、胃肠道出血及高血糖等代谢紊乱。临床研究发现，短期内使用此类药物对神经肌肉系统及胃肠道的影响相对有限，但高血糖、高血钠等代谢异常的发生更为确切。此外，长期或不恰当使用还可能增加机会性感染风险，临床应用中需密切监测。

激素使用过程中需密切监测不良反应，主要涉及机会性感染风险升高及代谢紊乱等问题。目前在临床实践中，激素的“最优剂量”尚未形成统一标准，用药类型也缺乏确定性推荐，需结合原发病进行个体化选择：例如由COVID-19等重症感染引发的ARDS，可优先选用地塞米松；肺孢子菌肺炎相关ARDS，则可考虑泼尼松或甲泼尼龙。此外，若激素治疗后患者病情快速改善，应在拔管时及时停用激素，以减少不良反应的发生风险。

3. 不同类型激素的疗效差异

研究显示，氢化可的松与甲泼尼龙在死亡率改善方面未表现出显著统计学差异，而地塞米松的相关研究多集中于新冠疫情期间，其显示出的疗效优势可能主要适用于COVID-19相关ARDS患者。

4. 用药时机与方案

用药时机对皮质类固醇的疗效至关重要。分析认为，早期启动激素治疗（24～72小时内）可显著改善患者死亡率，而机械通气14天后才开始治疗则可能增加患者危害风险。目前临床尚无统一的用药方案，2024年SCC指南建议对成人ARDS患者使用皮质类固醇（条件性推荐，中等证据水平），推荐可参考相关RCT研究，例如地塞米松20 mg/d使用5天后序贯10 mg/d使用5天；或甲泼尼龙在72小时内启动并根据病情逐步递减，疗程可达28天左右；对于发病7～21天仍未改善的ARDS患者，也有采用首剂甲泼尼龙2 mg/kg的静脉用药方案，但最优剂量与疗程仍需进一步明确。

2024年美国胸科学会（ATS）发布的成人ARDS患者管理临床实践指南中，首次对激素应用给出条件性推荐：建议中重度ARDS患者使用激素，其潜在获益包括降低病死率、缩短住院时长与机械通气时间。但需明确治疗时机的限制——若在机械通气启动14天后才开始激素治疗，反而可能增加患者病死率。

综上，2024年ATS指南首次对激素在ARDS治疗中的应用给出条件性推荐，此类药物可降低患者病死率、缩短机械通气时长，但临床应用中需警惕其潜在不良影响，包括免疫抑制、代谢紊乱、消化道出血及ICU获得性衰弱等问题。目前，糖皮质激素的具体剂型、给药剂量与治疗时长尚未形成明确标准；同时需严格把握治疗时机—若在机械通气启动14天后才开始糖皮质激素治疗，反而可能增加患者不良事件风险。

他汀类药物除经典的调脂作用外，还具有显著的抗炎特性，是继皮质类固醇之后ARDS治疗中极具前景的药物类别，但其疗效受药物类型及患者亚群影响较大。

1. 疗效与患者亚型之间的相关性

2018年Lancet Respir Med 杂志发表了HARP-2研究的二次分析显示，在高炎症性ARDS亚型中，使用辛伐他汀治疗可以降低患者病死率并缩短机械通气时间，但在低炎症型ARDS亚型中未观察到治疗获益。同年，Intensive Care Med 杂志发表的针对SAILS研究的二次分析则发现，瑞舒伐他汀在ARDS不同生物学亚型中均未表现出明显的治疗效果。辛伐他汀具有亲脂性，瑞舒伐他汀具有亲水性，有研究显示亲脂性药物的抗炎效果可能更优。另有研究指出，SAILS研究中接受瑞舒伐他汀治疗的患者基线病情相对较轻、病死率更低，这可能是该组患者总体获益较少的原因。

2. 胆固醇水平的影响

胆固醇水平与他汀类药物治疗ARDS的疗效及患者预后存在关联。研究发现，胆固醇水平越低，ARDS患者的死亡率越高，可能与胆固醇在中和内毒素、保护肺泡上皮细胞等方面的作用相关。2023年Critical Care 杂志发表了一篇针对SAILS和HARP-2试验的二次分析，结果显示：他汀类药物的效应在两项试验中存在差异——在SAILS研究中，低胆固醇且接受瑞舒伐他汀治疗的患者死亡风险更高（OR=2.23，95%CI 1.06~4.77，P=0.02；交互作用P=0.02）；而在HARP-2中，尽管低胆固醇患者随机接受辛伐他汀治疗后死亡率更低，但因样本量较小未达统计学差异。这也提示我们，不同他汀类药物对胆固醇代谢的影响可能间接影响其治疗效果。

3. 疗效预测生物标志物

血浆基线IL-18水平可能成为预测辛伐他汀治疗ARDS疗效的重要生物标志物。研究设定IL-18临界阈值为800 pg/ml，发现IL-18水平高于该阈值的ARDS患者使用辛伐他汀治疗后，28天生存率显著改善，而IL-18水平较低的患者则无法从治疗中获益。这一发现为临床筛选辛伐他汀治疗的适宜人群提供了重要参考。

综上，他汀类药物是皮质类固醇之后治疗ARDS的潜在候选药物，其核心作用机制在于抑制炎症反应及相关病理进程，但其疗效并非统一，而是与药物类型及患者亚群密切相关。其中，辛伐他汀的抗炎活性显著强于瑞舒伐他汀，而IL-18或可作为生物标志物，帮助识别能从辛伐他汀治疗中获益的ARDS患者亚群。

1. 乌司他丁

乌司他丁是一种蛋白酶抑制剂, 具有明确的抗炎特性, 在急性胰腺炎、休克等疾病中应用广泛, 近年来在ARDS治疗中的价值逐步得到关注。

2019年BMC Pulmonary Medicine 杂志发表的一项纳入33项RCT共2344例患者的Meta分析显示，乌司他丁治疗可显著降低ARDS患者死亡率（RR=0.51）和呼吸机相关性肺炎（VAP）发生率（RR=0.50），同时缩短机械通气时间（SMD=-1.29）、ICU住院时间（SMD=-1.38）和总住院时间（SMD=-1.70）。但目前相关研究多为小样本RCT，缺乏大样本前瞻性研究证据，且乌司他丁的治疗剂量尚未明确，临床常用日剂量从90万单位至480万单位不等，不同剂量的抗炎效果差异仍需进一步探索。

2. 西维来司他钠

西维来司他钠作为中性粒细胞蛋白酶抑制剂，在ARDS治疗中的研究以日本为主，其在我国新冠疫情期间曾紧急上市，具有一定的临床应用前景。

2017年日本学者发布了一项纳入4276例患者的回顾性研究，结果显示：发病7天内给予西维来司他钠治疗的ARDS患者，3个月内死亡率显著低于对照组（HR=0.83，95%CI 0.75～0.93；P<0.002）。但另一项纳入6项RCT共804例患者的Meta分析则显示，西维来司他钠可以提高患者PaO2/FiO2水平，但对28～30天死亡率、机械通气天数及ICU住院时间的影响较小。该药物的应用强调早期使用，发病时间过长，则其用药效果可能不佳。

3. 干细胞制剂

干细胞制剂凭借其分化潜能、免疫调节及组织修复能力，成为ARDS治疗的新兴研究方向，目前已有多项临床研究探索其安全性与有效性。

（1）间充质干细胞（MSC）：2023年Crit Care 杂志发表的一项纳入13项RCT共655例患者的Meta分析显示，MSC治疗与对照组在安全性方面无显著差异（OR=0.64，95%CI 0.34～1.20，P=0.17），但可能降低ARDS患者死亡率（OR=0.66，95%CI 0.46～0.96，P=0.03）。该研究证实了MSC治疗的安全性，同时提示其在改善患者预后方面的潜在价值，但样本量有限，需更大规模研究进一步验证。

（2）多能成体祖细胞：2022年Intensive Care Med 杂志发表的一项关于多能成体祖细胞的临床研究分为三个队列：队列1和2为开放标签设计，分别评估3亿和9亿细胞治疗的急性安全性，未发现明显安全问题；队列3为随机、双盲、安慰剂对照试验，在ARDS诊断后96小时内输注9亿细胞(n=20)或安慰剂(n=10)，结果显示：治疗组28天死亡率(25%)低于安慰剂组(40%), 且无机械通气时间及ICU住院时间明显延长，尤其在氧合指数<150 mmHg的重度ARDS患者中，治疗组死亡率(25%)显著低于安慰剂组(50%)。2023年日本学者开展的一项针对肺炎引起的ARDS的多中心研究显示，多能成体祖细胞治疗在28天无机械通气天数、脱机率及死亡率等指标上并未表现出显著优势。

4. 一氧化氮（NO）

一氧化氮（NO）具有改善氧合、降低肺血管阻力、减轻肺水肿、抑制炎症反应、细胞保护及抗感染等多种作用，目前在ARDS治疗中主要定位为挽救性治疗。

2016年研究显示，NO治疗可以改善ARDS患者氧合，但对死亡率无显著影响，且可能增加肾损伤风险（RR=1.59，95%CI 1.17～2.16）。新冠疫情期间的研究发现，NO对经典ARDS与COVID-19相关ARDS的作用机制存在差异：经典ARDS中主要通过抗血小板特性改善V/Q比、降低右心室后负荷；COVID-19相关ARDS中则主要补充内皮型NO酶功能障碍导致的NO缺乏，同时具有直接降低病毒活性及免疫调节作用。2022年Crit Care 杂志发表的一项针对COVID-19相关中重度ARDS的多中心回顾性研究纳入815例患者，结果显示：吸入NO（iNO）治疗可以显著改善患者氧合，但未能降低死亡率。2023年Am J Respir Crit Care Med 杂志发表的另一项多中心Ⅱ期临床试验纳入193例机械通气的成人COVID-19所致急性低氧性呼衰患者，干预组予高剂量（80 ppm）iNO治疗48小时，对照组接受常规治疗。结果发现，干预组氧合明显改善，但两组28天和90天死亡率无显著差异；并且干预组血液和痰液样本中的病毒载量下降更快，安全性良好，未增加急性肾损伤风险。

5. 肝素

雾化肝素通过局部抗凝作用, 可减少ARDS患者肺泡腔内纤维蛋白沉积及凝血激活。2021年Lancet Respir Med杂志发表一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期试验，采用每6小时雾化肝素(25000 IU)5 ml, 连续治疗10天, 结果显示雾化肝素可以降低患者新发生ARDS或肺损伤的风险, 但对于已发生的ARDS, 其促进康复的效果尚未明确。由于目前缺乏充分的临床证据支持, 雾化肝素不建议常规使用。

6. 神经肌肉阻滞剂

神经肌肉阻滞剂在ARDS治疗中的应用存在争议，目前不推荐常规使用。对于早期重度ARDS患者，在充分镇痛镇静后仍存在人机不同步或难治性低氧时，可考虑短时间使用，且使用时间一般不超过48小时。欧洲指南与美国指南对此的推荐略有差异，欧洲指南不推荐常规使用，美国指南则推荐氧合指数<100 mmHg且机械通气48小时内的患者可考虑使用。

综上，乌司他丁具有明确的抗炎特性，可能更适合急性胰腺炎、休克等合并ARDS，目前正在进行不同剂量在ARDS中的应用研究（NCT02895191，NCT03089957）；西维来司他钠在日本研究较多，被推荐用于ARDS治疗，可改善氧合，但强调早期使用，一项Ⅲ期试验（NCT04973670）正在研究西维来司他钠对ARDS进展和氧合改善的影响；干细胞作为新兴治疗方法的潜在益处受到关注，目前正在进行的相关研究较多，有待进一步评估；iNO主要用于挽救性治疗，但治疗剂量、启动时机及持续时间尚不清楚；雾化肝素系超说明书用药，在未有充分证据之前不建议使用；肌松剂不常规使用，对于早期重度ARDS充分镇痛镇静药物后仍有人机对抗或难治性低氧等患者可考虑短时间使用。

ARDS的药物治疗仍面临诸多挑战：①ARDS具有高度异质性和复杂性，不同病因、不同阶段、不同生物学亚型的患者对药物的治疗反应差异显著，导致临床试验结果不一致，难以形成统一的治疗方案；②缺乏有效的疗效预测生物标志物，ARDS目前尚无明确的生物标志物用于监测治疗反应及筛选适宜人群；③部分药物的剂量、疗程、用药时机尚未明确，且部分药物存在潜在不良反应，需在疗效与安全性之间寻求平衡；④药物治疗需与脏器功能支持治疗协同进行，避免相互影响。

随着组学技术、大数据及机器学习等领域的快速发展，ARDS的精准化治疗成为未来研究的重要方向。

作者介绍

余荷

四川大学华西医院呼吸与危重症医学科, 副主任医师, 呼吸治疗科副主任; 中华医学会呼吸病学分会呼吸危重症学组委员, 四川省医学会重症医学第六届专业委员会委员, 四川省国际医学交流促进会呼吸与危重症医学专业委员会常务委员, 四川省国际医学交流促进会呼吸治疗专业委员会副主任委员, 四川省老年医学会重症专委会常务委员; 发表核心期刊论文及SCI论文20余篇, 参编书籍5部; 参与多项临床及GCP研究, 作为负责人承担四川省科技厅项目3项, 作为分中心负责人承担国家重点研发项目子课题研究2项。