糖皮质激素治疗重症肺炎：把握时机，权衡利弊

作者：淦鑫

单位：南昌大学第一附属医院呼吸与危重症医学科

1. 定义与诊断标准

肺炎是终末气道、肺泡和肺间质的炎症性疾病，可由病原微生物、理化因素、免疫损伤等多种原因引发。当肺炎患者需要呼吸支持（如机械通气）、循环支持（如抗休克治疗）或加强监护治疗时，即可判定为重症肺炎。目前国际上尚无统一的重症肺炎诊断标准，但各指南均聚焦肺部病变范围、器官灌注及氧合状态。结合临床实践，若社区获得性肺炎（CAP）患者符合以下1项主要标准或≥3项次要标准，即可诊断为重症肺炎并考虑收入ICU：

（1）主要标准：①需要气管插管行机械通气治疗；②脓毒症休克经积极液体复苏后仍需血管活性药物维持血压。

（2）次要标准：①呼吸频率≥30次/分；②氧合指数≤250 mmHg；③多肺叶浸润；④意识障碍或定向障碍；⑤血尿素氮≥7.14 mmol/L；⑥收缩压<90 mmHg且需积极的液体复苏。

2. 流行病学特征

重症肺炎的流行病学数据显示其疾病负担沉重，呈现“高发病率、高死亡率”特点：

（1）重症社区获得性肺炎（SCAP）：尽管临床诊疗技术不断进步，SCAP患者短期及长期死亡率仍高达27%～50%。美国一项基于人群的队列研究显示，23%的CAP住院患者需入住ICU，其中24%需接受有创机械通气。

（2）医院获得性肺炎(HAP): 作为医院感染的主要死亡原因, 美国HAP病死率约为13%, 而欧洲多中心研究显示其30天病死率达30%; 全球范围内, 每1000例住院患者中有5～10例发生HAP, 是第二常见的医院获得性感染。

（3）呼吸机相关性肺炎（VAP）：因患者基础病情更重、免疫功能更弱，VAP的死亡率显著高于HAP，且目前缺乏明确证据区分HAP与VAP在糖皮质激素使用中的差异。

3. 治疗现状

重症肺炎的治疗主要包括以下环节：

（1）病情评估与监测：①全面评估：根据患者的症状、体征、实验室检查、影像学检查等确定病情严重程度。②密切监测：持续监测患者的呼吸、心率、血压、血氧饱和度、体温等生命体征，以及血常规、C反应蛋白、降钙素原、细胞因子、血生化、凝血功能等实验室指标。

（2）病原学检测：①及时采样：在使用抗生素前，尽快采集痰液、血液、肺泡灌洗液等标本进行病原学检查，如痰涂片、痰培养、血培养、血清学抗原/抗体检测、核酸检测等。②明确病原：通过病原学检测明确病原体，为精准选择抗感染药物提供依据。

（3）抗感染治疗：①经验性治疗：在病原体未明确前，根据患者的年龄、基础疾病、免疫状态、临床表现、影像学特点等，推测可能的病原体，选择广谱、强效、足量的抗生素或抗病毒药物进行经验性治疗。②目标性治疗：明确病原体后，根据药敏试验结果，选择针对性的敏感抗生素或抗病毒药物进行治疗，并根据治疗效果调整用药方案。

（4）呼吸支持：①氧疗：对于存在低氧血症的患者，维持血氧饱和度在90％以上，推荐鼻导管、面罩或高流量氧疗；②机械通气：对于呼吸频率异常、自主呼吸减弱或消失、呼吸节律严重异常伴意识障碍、动用辅助呼吸肌或胸腹矛盾运动患者，在应用经鼻高流量吸氧仍不能纠正低氧血症时，应及时考虑机械通气；③体外膜肺氧合（ECMO）：如果充分给予常规机械通气仍不能有效改善病情、纠正低氧血症时，应尽早考虑使用ECMO。

（5）循环支持：①液体管理：重症肺炎早期可能出现有效循环血量不足，也可能合并感染性休克，应适时动态评估血流动力学状态，及时进行液体复苏。②其他支持策略：对于合并心力衰竭的患者，给予强心、利尿、扩血管药物；合并急性肾衰竭的患者，可考虑进行持续肾脏替代治疗（CRRT）。

（6）其他支持治疗：①营养支持：保证患者充足营养供给，包括口服或肠外营养支持等，以维持机体的代谢需求和免疫功能。

（7）免疫调节：酌情使用糖皮质激素。

1. 炎症风暴：轻症向重症进展的关键节点

正常肺部感染时，机体免疫系统通过释放炎症因子、招募免疫细胞清除病原体，表现为适度炎症反应。但当免疫系统调控失衡时，免疫细胞过度活化并大量分泌细胞因子(如TNF-α、IL-6、IL-1β)，形成"炎症风暴"。炎症风暴又称细胞因子风暴，是由病原体、肿瘤、自身免疫性疾病、临床治疗等多种因素引起短时间内大量分泌细胞因子，导致危及生命的全身性炎症综合征。

这种过度炎症反应并非由病原体直接损伤引起，而是通过以下途径导致肺损伤：破坏肺泡-毛细血管屏障，引发肺泡水肿、肺间质浸润，最终发展为急性呼吸窘迫综合征（ARDS）；激活凝血系统，导致微血栓形成，加重组织缺氧；引发全身炎症反应综合征（SIRS），进而导致多器官功能衰竭（MODS）。

2. ARDS的病理演变与治疗靶点

ARDS是重症肺炎的常见并发症，其病理过程分为三个阶段，各阶段均存在明确治疗靶点：

（1）渗出阶段: 肺泡上皮及内皮细胞损伤, 间质与肺泡内富含蛋白质的水肿液积聚, 靶点包括炎症因子(IL-1、IL-6)、中性粒细胞活化。

（2）增殖阶段：成纤维细胞的短暂扩张和临时基质的形成，以及气道祖细胞和Ⅱ型肺泡上皮细胞（AECⅡ）的增殖，分化为Ⅰ型肺泡上皮细胞（AECⅠ）。

（3）纤维化阶段：与机械通气的需要密切相关，广泛的基底膜损伤及上皮化不充分或延迟导致间质的发展和肺泡内纤维化。

针对炎症因子的调控靶点，包括炎症因子激活、上皮细胞损伤、中性粒细胞招募、内皮细胞损伤等，临床开发了多种抗炎药物（如甲基强的松、前列环素、辛伐他汀、乌司他汀等），但目前仅糖皮质激素获得中等证据级别推荐。

3. 糖皮质激素的作用机制

3.1  抗炎与免疫调节作用

糖皮质激素的抗炎效应由基因组和非基因组信号通路介导。在细胞外，大多数内源性糖皮质激素由于与皮质类固醇结合球蛋白结合而失去活性。未结合的皮质醇是脂溶性的，可通过细胞膜扩散。进入细胞质的皮质醇与糖皮质激素受体结合后易位至细胞核发挥基因组效应，或在细胞质和线粒体中产生非基因组效应。

在免疫调节方面，糖皮质激素对免疫过程的影响具有剂量依赖性：小剂量糖皮质激素主要诱导淋巴细胞DNA降解，抑制细胞免疫；大剂量糖皮质激素抑制淋巴细胞代谢产物合成，同时下调体液免疫，整体降低免疫应答强度。

3.2  纠正危重病相关皮质类固醇不足（CIRCI）

由于危重症患者细胞内糖皮质激素介导的抗炎活性不足，全身炎症反应失调。CIRCI发生时，由于HPA轴的损伤，糖皮质激素受体的活性不足，导致细胞对糖皮质激素的反应降低，进而影响抗炎和免疫调节作用。而糖皮质激素受体的活性和表达可以通过外源性糖皮质激素调节，以提高细胞反应性，逆转CIRCI。

4. 糖皮质激素的不良反应

临床应用中需重点关注糖皮质激素的不良反应，尤其是长期或大剂量使用时：

（1）皮肤、眼：皮肤变薄和瘀斑、痤疮、轻度多毛症、面部红斑和皮肤紫纹、类库欣表现（水牛背和满月脸）和体重增加等。长期使用会增加白内障和青光眼的发生风险，还可能出现眼球突出和中心性浆液性脉络膜视网膜病变等。

（2）心血管系统：液体潴留和高脂血症可引起高血压和动脉粥样硬化疾病。

（3）消化系统：可诱发或加剧胃炎、胃和十二指肠溃疡，甚至导致消化道出血或穿孔，以及严重中毒性肝损伤。

（4）血液系统：常导致白细胞计数增多，主要是中性粒细胞。

（5）骨骼肌肉系统：多见骨质疏松，严重者出现自发性骨折，高脂血症引起的血管栓塞会导致骨缺血性坏死；少见肌病，表现为近端肌无力甚至肌萎缩。

（6）内分泌系统：可引起糖耐量受损或糖尿病，增高血浆胆固醇和促使皮下脂肪分解影响脂肪代谢。

（7）神经系统：包括睡眠紊乱，谵妄、意识模糊或定向障碍等神经精神症状和情绪不稳、轻躁狂、抑郁等精神病性症状，大部分症状轻微且可逆。

（8）免疫系统：增加全身感染风险，如细菌（肺炎链球菌）、真菌（曲霉、毛霉）感染，延长病毒（如新冠病毒）清除时间。

1. 中低剂量糖皮质激素的疗效证据

现有研究表明，中低剂量、短疗程糖皮质激素可以改善特定类型重症肺炎患者的预后，具体证据如下表所示：

在糖皮质激素治疗重症肺炎中仍存在显著争议，呈现出“利”与“弊”的双重性。

从“利”的角度分析：①减少患者死亡：一项纳入6425例需吸氧或接受无创/有创机械通气的新冠肺炎住院患者的随机临床试验表明，连续10 d使用地塞米松（每天6 mg），机械通气患者28 d死亡风险明显降低；②缩短住院时间：GLUCOCOVID研究通过静脉使用甲泼尼龙（40 mg/d，使用3 d，随后20 mg/d，使用3 d），显示其改善了病死率和住院时间；③抑制肺纤维化：有研究显示高剂量激素序贯短期口服方案，3个月后80%患者肺部病灶吸收率＞80%。

从“弊”的角度分析: ①增加胃肠出血风险: 一项涵盖36407例患者的Meta分析显示, 与安慰剂相比, 接受超过24 h全身性糖皮质激素治疗的危重病患者, 临床相关胃肠道出血的总发生率为2.3%, 对照组为1.8%; ②延长病毒清除时间: 研究指出使用皮质类固醇治疗患者的口咽拭子和粪便中病毒RNA存在时间显著延长; ③增加真菌感染风险: 回顾性研究和病例系列数据表明, 接受高剂量糖皮质激素治疗的新冠肺炎患者发生诺卡菌病、毛霉病和肺曲霉病的风险增加。

2. 指南推荐分级

结合证据级别与临床实践，国内外指南对糖皮质激素在重症肺炎中的使用分为以下推荐：

（1）强烈推荐：（证据等级高）需要高流量氧疗、无创/有创机械通气的新冠肺炎住院患者；HIV感染者合并肺孢子菌肺炎。（证据等级中）重症CAP。

（2）有条件使用（证据等级中）：ARDS(氧合指数≤300 mmHg)；ARDS(氧合指数≤200 mmHg, 发病14 d内)；感染性休克患者(经液体复苏及血管活性药物治疗效果不佳时)。

（3）强烈建议避免使用：（证据等级中）新冠肺炎门诊患者，较轻的CAP住院患者；（证据等级低）流感病毒肺炎。

推荐糖皮质激素的使用遵循“小剂量、短程、重症”的原则。

3. 特殊人群的用药管理

3.1  老年SCAP患者

老年患者因免疫功能减退、基础疾病多，建议谨慎使用糖皮质激素：仅在并发感染性休克、血流动力学不稳时考虑使用；优先选择甲泼尼龙（0.5 mg/kg，q12h，疗程5 d），避免大剂量长疗程。Meta分析显示，低剂量短疗程治疗可降低老年患者30 d全因死亡率，缩短住院及住ICU时间。

3.2  儿童肺炎患者

儿童重症肺炎使用糖皮质激素需严格限定指征，短疗程（3～5 d）使用适用于：喘憋明显伴气道分泌物增多者；合并中毒性脑病、休克、脓毒症或ARDS的重症肺炎；胸腔短期内大量渗出或高热持续不退伴过度炎症反应者；常用剂量：泼尼松1～2 mg/（kg・d），或甲泼尼龙1～2 mg/（kg・d），或氢化可的松琥珀酸钠5～10 mg/（kg・d）。

3.3  免疫相关性肺炎（CIP）

1. 优化治疗方案

剂量和疗程研究：进一步明确糖皮质激素在重症肺炎治疗中的最佳剂量和疗程。不同病情严重程度、不同病原体感染的重症肺炎患者，可能需要不同的糖皮质激素剂量和用药时间，以达到最佳的治疗效果并减少不良反应。

联合用药研究：探索糖皮质激素与其他药物（如生物制剂、免疫调节剂、抗细胞因子药物等）联合使用的疗效和安全性。

2. 个体化治疗

（1）生物标志物指导用药：探索更多能精准预测糖皮质激素治疗效果的生物标志物，实现精准用药。

（2）基于患者特征的治疗方案：研究群体对糖皮质激素的反应差异，制定更具针对性的治疗方案。

3. 作用机制与安全性研究

深入解析抗炎机制：从分子水平、细胞水平深入研究糖皮质激素在重症肺炎中的抗炎、免疫调节机制，明确其作用靶点和信号通路，为开发新的治疗药物和方法提供理论依据。

不良反应监测和预防：进一步研究糖皮质激素在重症肺炎治疗中可能出现的不良反应，探索有效的预防和监测方法，加快研究新型糖皮质激素，减少不良反应发生，提高治疗的安全性。

4. 特殊病原体感染

对于耐药菌、真菌等特殊病原体引起的重症肺炎，探索糖皮质激素联合抗感染药物的治疗效果，以及糖皮质激素对特殊病原体感染的免疫调节作用。

5. 联合治疗

中性粒细胞是人体免疫系统中数量最多的免疫细胞，占白细胞组成的50%~70%，在机体发生炎症风暴时占比甚至可高达90%。其释放的中性粒细胞弹性蛋白酶（NE）和中性粒细胞胞外陷阱是炎症反应的关键环节。

西维来司他钠作为NE的酰化剂，可与NE的底物竞争结合其结构末端位点，从而抑制NE活性。研究表明，它能有效阻止重症肺炎的炎症进展，改善肺损伤患者的评分与氧合指数；此外，还可提升脓毒症合并ARDS患者的氧合指数，缩短机械通气时长与住ICU时间。

结合糖皮质激素在重症肺炎治疗中利弊并存的争议，我们可进一步探索：糖皮质激素与西维来司他钠联合应用，能否在增强抗炎效果的同时降低单一药物的不良反应，为重症肺炎患者带来更大获益，这或将成为未来研究的方向。

糖皮质激素在重症肺炎治疗中是一把“双刃剑”：中低剂量、短疗程使用可通过抗炎、纠正CIRCI而改善患者预后，尤其适用于合并ARDS、感染性休克的重症患者及新冠肺炎、HIV相关肺孢子菌肺炎等特定人群；但同时需警惕感染风险增加、代谢紊乱等不良反应。临床实践中，应严格遵循指南推荐，结合患者年龄、免疫状态、病情严重程度等因素把握时机、权衡利弊，必要时探索联合用药方案，最终实现改善患者预后的目标。

作者介绍

淦鑫

主任医师，教授，博士生导师；南昌大学第一附属医院呼吸与危重症医学科ICU主任、科副主任、江西省呼吸病研究所副所长；江西省百千万人才，国家自然基金项目评审专家，中国医师协会呼吸医师分会危重症医学工作委员会委员，中国呼吸肿瘤协作组江西分会会长，中华医学会公共卫生分会青年委员，中国老年医学会老年呼吸病学分会委员，中国研究型医院学会呼吸病学专业委员会委员，中国慢阻肺联盟委员，中国戒烟联盟理事，江西省整合医学学会呼吸病学分会主任委员，江西省呼吸危重症联盟主任委员，江西省咳嗽联盟主任委员，江西省慢性气道疾病专委会主任委员，江西省医学会变态反应学分会候任主任委员，《中国组织工程研究》编委，THORAX杂志中文版编委。