Thorax｜詹庆元教授团队：ARDS生物学亚表型分类器在亚裔人群的普适性

2025年10月29日，中日友好医院詹庆元教授团队在Thorax杂志（中国科学院一区，IF=8）发表研究论文: Generalisability of ARDS biological subphenotype models in Asians: an international, multicentre, prospective biomarker study。ARDS可以根据生物标志物分为高炎和低炎的生物学亚表型；既往的分类器通常由符合“柏林定义”的、机械通气的欧裔人群数据推导。本研究关注亚裔人群、高流量鼻导管氧疗患群（HFNC-ARDS），探讨在“全球ARDS新定义”时代，既往的分类器是否适合沿用。

急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的亚表型分类器可将患者分为高炎症性与低炎症性亚组。这些模型已显示出预后和预测价值，但主要基于白种人群体开发。在临床结局较差的亚洲患者中，这些模型的普适性尚未得到验证。本研究旨在描绘亚洲ARDS患者的宿主反应特征，并与欧裔人队列比较，评估现有分类器在这一研究不足人群中的普适性。

我们前瞻性纳入来自中国北京和美国匹兹堡内科ICU内的ARDS患者。北京队列检测了37种蛋白生物标志物，匹兹堡队列检测了其中10种生物标志物。评估了6种既往已发布的亚表型分类器模型的普适性，以及模型间一致性。通过敏感性分析（包括LCA潜在类别分析）探索亚洲人群内部的生物学异质性。

我们共纳入356例ARDS患者（北京176例，匹兹堡180例）；其中83%符合柏林标准（259例接受有创机械通气，35例接受无创正压通气），其余17%接受高流量氧疗并符合新的ARDS全球标准。北京队列主要为汉族亚裔，而匹兹堡队列主要为高加索裔。与匹兹堡患者相比，北京患者年龄相仿，但女性比例较低，体重指数较低，合并症较少。

尽管入组时低氧血症程度相当（北京患者与匹兹堡患者的PaO2/FiO2均值分别为132.8和147.4 mmHg），但匹兹堡患者酸中毒和高碳酸血症更严重。按低氧血症严重程度分组后，未发现人口统计学或临床病史存在显著差异。

基线时呼吸支持模式存在显著差异。匹兹堡所有患者均插管并接受有创机械通气，而北京仅有44.9%的患者接受有创机械通气。在插管患者中，尽管潮气量相似，但匹兹堡患者接受了更高的PEEP。临床结局也不同：匹兹堡患者的总体30天死亡率低于北京患者，仅比较有创机械通气患者亚组时亦然。

接下来我们比较了北京患者与匹兹堡患者的关键炎症生物标志物和实验室指标。虽然碳酸氢盐、IL-6和PCT水平相当，但北京患者的IL-8、sST-2和sTNFR-1水平总体较低。

既有模型在不同队列中可重复但彼此间存在分歧

应用既有亚表型模型显示其在队列间具有可重复性，亚表型分布与原始推导研究总体相当。聚焦于三个在有创机械通气ARDS队列中推导且可在两地计算的关键模型，高炎症亚表型的患病率在两个地点仅相差3%～6%。低炎症亚表型在幸存者中持续富集。虽然每个关键模型的亚表型预测在不同地点显示出中等程度的可重复性，但这些模型之间的亚表型预测存在显著变异性。Cohen's Kappa统计量范围在0.550～0.614之间，表明模型间仅存在中等程度的一致性。

当将分析扩展到另外两个辅助模型时，我们观察到模型间一致性较差。Thorax 2017模型与其他分类器的Cohen's Kappa为0.07，Lancet Respir Med 2020A分类器为0.24。我们还验证了HFNC-ARDS分类器 (Crit Care 2023)。总体而言，预测的高炎症患病率范围在4.5%～55.6%之间，只有一小部分患者在所有六个模型中得到一致分类：仅3.4%的北京患者和7.2%的匹兹堡患者被所有六个模型一致识别为高炎症。

呼吸支持手段分层，及HFNC-ARDS模型验证

在北京队列中，60例患者（34%）在第0天接受高流量氧疗并符合新的ARDS全球定义，其他患者接受有创机械通气或无创正压通气，因此也符合柏林定义。在这些基线时接受高流量氧疗或无创正压通气的患者中，大多数在接下来的48小时内仍保持无创支持方式。在匹兹堡，所有180例患者在入组时均接受有创机械通气。

与有创机械通气ARDS患者相比，高流量氧疗ARDS患者表现出显著不同的炎症特征，但与无创正压通气ARDS患者相似。观察北京队列中的生物标志物，与其他支持方式的患者相比，高流量氧疗ARDS患者的多种生物标志物浓度较低，包括先天免疫标志物、内皮损伤标志物和宿主对细菌感染的反应标志物。在北京队列中，无创正压通气ARDS患者与有创机械通气ARDS患者具有相似的炎症特征。在不同地点，北京的有创机械通气ARDS患者与匹兹堡的有创机械通气ARDS患者在关键生物标志物分布上相似。

此后我们验证了来自HFNC-ARDS队列的分类器 (Crit Care 2023)。在北京招募的高流量氧疗ARDS患者中，61.7%被指定为高炎症。值得注意的是，该模型在我们高流量氧疗ARDS亚组中应用时，与所有其他模型表现出显著分歧，Cohen's kappa几乎为负值。亚表型在呼吸支持方式间的不成比例分布表明，仅从插管患者衍生的模型可能无法捕捉到接受无创支持方式患者中生物学相关的异质性。

基于一致性的亚表型分层

为了整合多个分类器的预测，我们根据上述三个关键分类器的亚表型预测，将所有患者分为三个基于一致性的亚表型组。252例患者被一致分类为低炎症，而29例被一致分类为高炎症。尽管接受无创支持方式的比例相似，但与一致高炎症亚表型患者相比，被分类为一致低炎症的患者临床结局显著更好，并且在30天幸存者中显著富集。招募地点与基于一致性的亚表型之间的相互作用在Cox回归中无统计学意义。

敏感性分析：亚洲ARDS患者的生物学异质性

北京患者中，按临床结局分层发现，一组生物标志物在非幸存者中显著高于幸存者；然而，在快速缓解型ARDS（riARDS）与持续性ARDS之间未观察到显著差异。被指定为一致高炎症的患者与一致低炎症的患者相比，生物标志物水平显著更高。

为了捕捉潜在的生物学异质性，我们使用生物标志物谱探索了潜在类别分析（LCA）。先决步骤确认了局部独立性，但蒙特卡洛模拟对中等样本量下的稳健性提出了挑战。最佳类别数量无法确定，可能是由于样本量较小所致。通过组间比较和判别分析确定，能一致区分潜在类别的关键生物标志物包括fractalkine、IL-4、IL-2、IL-1β和TNF-α。假设采用两类即高炎-低炎解决方案，北京队列被分为65.36%的低炎症和其余的高炎症，平均概率分别为0.990和0.995。这种假设的二分法提供了预后富集，与高炎症患者相比，低炎症患者的生存优势比有所改善。

通讯作者

詹庆元

中日友好医院呼吸与危重症医学科副主任，中国医师协会内科医师分会副会长，教育部人才项目特聘教授，全国杰出专业技术人才，人社部百千万人才工程有突出贡献中青年专家，政府特殊津贴获得者，2023年全国创新争先奖牌团队负责人。

第一作者

杨皓璞

医学博士，2025年毕业于清华大学MD/PhD项目，现于加拿大魁北克心肺研究所从事肺高压基础研究。代表作发表在Thorax, Am J Respir Crit Care Med等杂志，目前被引560次、H-index为9。获美国心脏协会3CPR Travel Award、国家留学基金委优本项目、多项校内奖学金等。曾任匹兹堡大学访问学者，赴斯坦福大学、梅奥诊所等多地临床实习。在Respir Res, MedComm等杂志任审稿人20余次。