变应性支气管肺曲霉病合并侵袭性肺曲霉病（ABPA-IPA）的诊断与治疗进展

孙禾1，李强1，施毅2 1. 上海市东方医院呼吸与危重症医学科；2. 南京大学医学院附属金陵医院呼吸与危重症医学科发布于2025-10-23 浏览 2983 收藏

作者：孙禾1，李强1，施毅2

单位：1. 上海市东方医院呼吸与危重症医学科；2. 南京大学医学院附属金陵医院呼吸与危重症医学科

一、定义

变应性支气管肺曲霉病（ABPA）和侵袭性肺曲霉病（IPA）是肺部曲霉感染的两种主要临床类型，代表了宿主-病原体相互作用的不同免疫谱系。ABPA本质是一种由烟曲霉引起的Th2介导的变应性肺部炎症反应，特征为血清总IgE显著升高（通常>500 IU/ml）、嗜酸性粒细胞增多以及中央型支气管扩张伴黏液嵌塞。而IPA则是曲霉突破宿主防御屏障，直接侵袭肺实质和血管结构，导致组织坏死、出血和梗死的侵袭性感染，多见于严重免疫抑制患者。近年来，临床观察发现ABPA患者合并IPA的病例逐渐增多，形成一种独特的“混合型肺曲霉病”（mixed type pulmonary aspergillosis, MTPA），其诊断和治疗面临特殊挑战。

二、发病机制

ABPA-IPA的发病机制体现了从变应性炎症向侵袭性感染的动态演变过程，其核心是宿主免疫应答的失衡与转化。

1. 免疫病理机制

ABPA的典型免疫特征为Th2极化反应，表现为IL-4、IL-5、IL-13等细胞因子大量释放。IL-4和IL-13促进B细胞合成IgE，IL-5则刺激骨髓释放嗜酸性粒细胞。这种应答本应限制真菌扩散，但过度反应导致气道黏液过度分泌、支气管痉挛和嗜酸性粒细胞浸润，形成“免疫病理损伤”。当患者长期暴露于高剂量糖皮质激素时，免疫微环境发生质变：激素抑制Th2反应的同时，强烈抑制巨噬细胞Toll样受体表达和中性粒细胞活性，使机体丧失对曲霉菌丝侵袭的关键防御能力。在这种状态下，原本局限于管腔的曲霉可穿透基底膜，侵入肺实质，启动侵袭性感染。

2. 微生物生态变化

广谱抗菌药物的使用导致细菌共生菌减少，削弱了细菌-真菌之间的竞争性抑制，使曲霉获得增殖优势。在结构性肺病中，黏液淤积区域形成的低氧微环境进一步促进曲霉向侵袭性菌丝形态转化。

三、危险因素

回顾性分析显示，长期全身性使用糖皮质激素是ABPA患者继发IPA的核心危险因素。当糖皮质激素使用时间超过3周[泼尼松等效剂量≥0.3 mg/(kg·d）]时，IPA风险显著增加。一项多中心研究报道，在确诊ABPA的患者中，约6.8%会发展为IPA，其中75%的患者曾接受中高剂量激素治疗。激素对固有免疫显示出多层次的抑制作用：不仅削弱肺泡巨噬细胞的吞噬功能，还抑制中性粒细胞向感染部位的趋化，同时干扰单核细胞的分化和活性，形成“三重免疫缺陷状态”。

结构性肺病是另一重要危险因素。合并支气管扩张或慢阻肺的ABPA患者，其黏液清除机制受损，为曲霉定植提供解剖基础。研究显示，支气管扩张患者ABPA患病率高达15%，而此类患者继发IPA的风险较无结构性肺病者增加3倍。其他危险因素包括广谱抗菌药物使用导致的菌群失调、糖尿病、高龄（>65岁）及营养不良等。值得注意的是，临床曾发现ABPA患者接受伊曲康唑治疗期间发生IPA的案例，可能与唑类药物和糖皮质激素的相互作用有关——伊曲康唑抑制CYP3A4酶，升高激素血药浓度和延长半衰期，加剧免疫抑制（表1）。

表1 ABPA合并IPA的关键危险因素

四、诊断进展

ABPA-IPA的诊断需要整合临床表现、影像学特征、微生物学证据和免疫学检测，近年来的核心进展体现在诊断标准的更新、新型检测技术的应用以及特殊人群诊断策略的优化。

1. 综合诊断体系的建立

2024年国际人类与动物真菌学会（ISHAM）更新的ABPA诊断标准为ABPA-IPA的识别提供了新框架。新标准将“哮喘、囊性纤维化、慢阻肺病或支气管扩张”列为必备条件，并制定了主要和次要诊断标准。

主要标准包括：①血清总IgE≥500 IU/ml（但需注意少数患者可能不升高）；②烟曲霉特异性IgE≥0.35 kUA/L或皮肤点刺试验阳性。次要标准包括：①烟曲霉特异性IgG阳性；②外周血嗜酸性粒细胞≥500/μl；③胸部CT呈现支气管扩张、黏液嵌塞或游走性浸润影。当ABPA患者出现持续发热、咯血、胸痛等侵袭性感染征象，或尽管规范治疗但症状持续恶化时，需警惕IPA共存可能。

IPA的诊断需满足宿主因素、临床标准和微生物学证据。宿主因素包括长期激素使用或结构性肺病；临床标准包括影像学新发浸润、空洞或楔形梗死等表现；微生物学证据则来自BALF培养、GM试验或组织病理学。根据EORTC/MSG标准，ABPA-IPA的确诊需满足组织病理学显示菌丝侵袭，但临床实践中更多依赖微生物学与临床的综合判断。

2. 影像学与新型微生物检测技术

影像学评估在ABPA-IPA诊断中具有关键价值。高分辨率CT（HRCT）可同时显示变应性和侵袭性病变的特征：中央型支气管扩张伴高密度黏液栓（CT值>70 HU）是ABPA的典型表现；而新发结节、实变、晕轮征（早期IPA）或空洞、新月征（后期改变）则提示侵袭性感染。动态CT随访（间隔2～4周）对识别早期侵袭转变至关重要，如原黏液栓周围出现磨玻璃影或实变，可能预示感染突破支气管壁。

微生物检测技术近年取得显著突破：支气管肺泡灌洗液半乳甘露聚糖（BALF-GM）检测灵敏度显著优于血清GM试验。研究显示，非粒细胞缺乏IPA患者中，BALF-GM阳性率达88.2%，而血清GM仅55.4%。BALF-GM阈值设定为≥1.0（单次）或连续两次≥0.8时，对IPA的预测价值最佳。宏基因组二代测序（mNGS）技术极大提高了真菌检测敏感度。一项纳入106例疑似真菌感染患者的研究显示，mNGS对肺部真菌感染的敏感性达84.4%，显著高于传统培养（44.4%）。对于传统方法阴性但临床高度疑似的病例，mNGS可识别罕见曲霉种或混合感染。数字PCR和qPCR技术能精确定量真菌载量，EORTC/MSG已将PCR纳入IPA诊断标准。当BALF-PCR检测曲霉DNA阳性，结合临床特征，即可支持IPA诊断（表2）。

表2 ABPA-IPA诊断标准与核心技术进展要点

3. 特殊人群诊断策略优化

血清IgE不升高的ABPA患者的诊断挑战已获关注。约5%的ABPA患者血清总IgE<500 IU/ml，可能与遗传特应性低或独特免疫应答有关。对于这类患者，需更依赖其他指标：①血嗜酸性粒细胞持续升高（>500/μl）；②反复出现黏液嵌塞和游走性肺部阴影；③曲霉特异性IgG升高；④BALF或组织培养阳性。日本ABPM诊断标准对此类患者更具包容性，将“曲霉特异性IgG阳性”和“病原微生物证据”纳入核心标准。

血清癌胚抗原（CEA）在嗜酸性粒细胞相关肺病中的意义近年被重新认识。研究发现，CEA水平与嗜酸性粒细胞计数呈正相关（r=0.9084），可能反映嗜酸性粒细胞活化程度和黏液嵌塞状态。在ABPA-IPA患者中，CEA持续升高或急剧上升可能提示炎症活动或继发侵袭性变。

五、治疗策略进展

ABPA-IPA的治疗需双管齐下：控制变应性炎症与清除侵袭性真菌感染。治疗策略的核心转变在于从传统激素依赖模式转向生物制剂靶向治疗，同时优化抗真菌药物选择与疗程管理。

1. 抗真菌药物优化与治疗管理

伏立康唑仍是IPA治疗的首选药物。基于美国感染病学会指南推荐，静脉或口服伏立康唑（200 mg q12h）是初始治疗的金标准，疗程至少6～12周。对于伏立康唑不耐受或耐药患者，替代方案包括：艾沙康唑：新型三唑类药物，对曲霉抗菌活性强，且药物相互作用风险低。其优势在于口服生物利用度高（98%），血药浓度稳定，无需常规治疗药物监测（TDM）。研究显示，当曲霉MIC<1 μg/ml时，常规剂量艾沙康唑治疗达标率>90%。泊沙康唑：适用于伏立康唑耐药或不耐受者，但需注意其CYP3A4强抑制作用导致的药物相互作用。两性霉素B脂质体：作为三唑类无法使用时的备选，推荐剂量3～5 mg/(kg·d)，需监测肾毒性。

抗真菌药物的治疗药物监测（TDM）和药物相互作用管理至关重要。伏立康唑和泊沙康唑的血药浓度与疗效/毒性密切相关：伏立康唑谷浓度需维持在1～5.5 μg/ml，泊沙康唑则需>1.25 μg/ml。浓度过低（<1 μg/ml）增加治疗失败风险，过高（>5.5 μg/ml）则有升高肝毒性风险。

慢阻肺病患者常合并多种疾病（如冠心病、心律失常），需特别关注唑类药物与心血管药物（华法林、胺碘酮等）的相互作用：伏立康唑是CYP2C9、2C19和3A4强抑制剂，可显著升高华法林、他汀类药物浓度。泊沙康唑对CYP3A4的强抑制可能增强钙通道阻滞剂的降压效果。艾沙康唑仅中等抑制CYP3A4，药物相互作用风险最低。

序贯治疗策略的优化可提高长期治疗耐受性。初始静脉治疗2～4周后，若临床改善（发热消退、呼吸困难减轻），可转换为口服制剂序贯治疗。序贯原则包括：①优先选择同种药物的口服剂型（如静脉伏立康唑→口服伏立康唑）；②生物利用度>60%的药物（伏立康唑96%、艾沙康唑98%、泊沙康唑54%）；③评估胃肠道吸收功能（腹泻或黏膜炎患者避免泊沙康唑）。

2. 生物制剂靶向治疗的应用

生物制剂的应用是ABPA治疗领域的革命性进展，尤其对于ABPA-IPA患者，可显著减少激素用量，避免免疫抑制恶化。

奥马珠单抗：抗IgE单抗，通过结合游离IgE阻断其与效应细胞作用。研究证实，奥马珠单抗（300 mg biw）可降低ABPA急性加重率50%，改善肺功能（FEV₁上升>200 ml），并减少激素用量。其独特优势在于不影响IgE合成，故血清总IgE水平可能维持高位，但临床症状显著改善。治疗有效的标志包括：哮喘控制问卷(ACQ-5)评分下降>0.5，血清IgE降低>25%(虽难正常化)，嗜酸性粒细胞计数复常。

度普利尤单抗：抗IL-4Rα单抗，阻断IL-4和IL-13信号通路。其优势在于直接抑制Th2炎症和IgE生成，对奥马珠单抗反应不佳的IgE持续升高患者尤为适用。研究显示，度普利尤单抗较奥马珠单抗进一步降低哮喘急性发作风险25%，FEV₁改善更显著（平均增加130 ml）。案例报道中，一例奥马珠单抗治疗后IgE仍>5000 IU/ml的患者，换用度普利尤单抗后IgE降至2500 IU/ml以下，症状持续缓解。

3. 免疫调节与辅助治疗

糖皮质激素的合理使用策略已发生转变。传统ABPA治疗依赖口服激素控制炎症，但ABPA-IPA患者需严格限制全身激素使用。新策略推荐：①仅在急性加重期短期使用激素（泼尼松≤20 mg/d），疗程<3周；②优先选用吸入性糖皮质激素（如布地奈德福莫特罗320/9 μg bid）作为维持治疗；③联合生物制剂，实现激素减量或停用。

黏液溶解与支气管镜干预在清除黏液栓方面具有重要辅助价值。对于广泛黏液嵌塞患者，支气管镜下灌洗可迅速解除气道阻塞，减轻继发感染风险。联合高渗盐水雾化或重组人DNase（黏液溶解剂）可改善黏液流变学特性，预防黏液栓复发。

六、预后与随访管理

ABPA-IPA的长期管理需建立个体化随访体系，重点监测治疗反应、疾病复发及药物毒性。血清总IgE的动态监测是评估ABPA活动性的核心指标，但解读需谨慎：治疗有效表现为IgE较基线下降>25%，而非绝对值正常化；若IgE升高>2倍基线值，提示复发可能。同时，嗜酸性粒细胞计数是更敏感的炎症指标，其复常常早于IgE下降。

影像学随访策略应平衡辐射风险与疾病监测需求。建议：①初始治疗期间每4～8周行胸部CT，评估浸润吸收和黏液栓清除；②维持治疗期过渡至低剂量CT或X线胸片，每3～6个月复查一次；③出现新症状时随时复查。CT改善的滞后性需注意，即使临床症状缓解，肺部病灶可能需数月才吸收，故不宜仅凭影像变化过早判定治疗失败。

个体化停药时机尚无统一标准，需综合多项指标：抗真菌治疗疗程至少6～12周，理想停药需满足：①临床症状完全缓解>4周；②血清GM连续两次阴性；③CT示病灶稳定吸收，无新发浸润；④脱离免疫抑制状态。生物制剂疗程至少6个月，停药参考：①ACQ-5评分<1.0；②无急性发作>6个月；③IgE水平降至平台期且稳定。

七、总结与展望

ABPA-IPA的诊疗模式已从单一疾病管理转向整合病原清除、免疫调节和气道修复的综合策略。这一转变的核心在于生物制剂的应用和抗真菌药物的优化，推动治疗从“非特异性免疫抑制”向“精准靶向调控”演进。未来研究需聚焦以下方向：①探索预测IPA转化的生物标志物（如特定细胞因子谱或宿主基因表达谱）；②开发抗真菌-抗炎双效药物（如唑类与IL-5抑制剂耦联制剂）；③优化生物制剂序贯策略（如奥马珠单抗诱导-度普利尤单抗维持方案）；④评估疫苗和免疫重建疗法的潜在价值。

ABPA合并IPA虽然临床少见，但因其高致死率和高致残率，需引起临床医师高度警惕。建立“早识别、双干预、长随访”的管理体系，结合不断更新的诊断标准和治疗进展，有望显著改善这一难治性疾病的预后。

参考文献

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[1] KOUSHA M, TADI R, SOUBANI A O. Pulmonary aspergillosis: a clinical review[J]. Eur Respir Rev, 2011, 20(121):156-174.

[2] TAMKEVICIUTE L, TUMENAS A, ZAVECKIENE J, et al. Diﬀerent forms of pulmonary aspergillosis: A pictorial essay[J]. Eur J Radial, 2024, 171: 111290.

[3] BROWN G D, DENNING D W, GOW N A, et al. Hidden killers: human fungal infections[J]. Sci Translon Med, 2012, 4(165): 113r-165r.

[4] MATURU V N, AGARWAL R. Prevalence of Aspergillus sensitization and allergic bronchopulmonary aspergillosis in cystic ﬁbrosis: systematic review and meta-analysis[J]. Clin Exp Allergy, 2015, 45(12): 1765-1778.

[5] STEVENS D A, MOSS R B, KURUP V P, et al. Allergic bronchopulmonary aspergillosis in cystic ﬁbrosis--state of the art: Cystic Fibrosis Foundation Consensus Conference[J]. Clin Infect Dis, 2003, 37 Suppl 3: S225-S264.

[6] AGARWAL R, SEHGAL I S, MUTHU V, et al. Revised ISHAM-ABPA working group clinical practice guidelines for diagnosing, classifying and treating allergic bronchopulmonary aspergillosis/mycoses[J]. Eur Respir J, 2024, 63(4):2400061.

[7] GUAN W C, CHAI R N, XU C, et al. Analysis on the management of type 2 inﬂammatory asthma from the guideline of Global Strategy for Asthma Management and Prevention[J]. Zhong Hua Yu Fang Yi Xue Za Zhi, 2023, 57(12): 1964-1971.

[8] LUO R G, WU Y F, LU H W, et al. Th2-skewed peripheral T-helper cells drive B-cells in allergic bronchopulmonary aspergillosis[J]. Eur Respir J, 2024, 63(5):2400386.

[9] VOSKAMP A L, GILLMAN A, SYMONS K, et al. Clinical efficacy and immunologic effects of omalizumab in allergic bronchopulmonary aspergillosis[J]. J Allergy Clin Immunol Pract, 2015, 3(2): 192-199.

[10] IN M, DOUGLASS J A, ELBORN J S, et al. Omalizumab in Allergic Bronchopulmonary Aspergillosis: A Systematic Review and Meta-Analysis[J]. J Allergy Clin Immunol Pract, 2023, 11(3): 896-905.

[11] VOSKAMP A L, GILLMAN A, SYMONS K, et al. Clinical eﬃcacy and immunologic eﬀects of omalizumab in allergic bronchopulmonary aspergillosis[J]. J Allergy Clin Immunol Pract, 2015, 3(2): 192-199.

[12] ULLMANN A J, AGUADO J M, ARIKAN-AKDAGLI S, et al. Diagnosis and management of Aspergillus diseases: executive summary of the 2017 ESCMID-ECMM-ERS guideline[J]. Clin Microbiol Infect, 2018, 24 Suppl 1: e1-e38.

[13] GARCIA-VIDAL C, ALASTRUEY-IZQUIERDO A, AGUILAR-GUISADO M, et al. Executive summary of clinical practice guideline for the management of invasive diseases caused by Aspergillus: 2018 Update by the GEMICOMED-SEIMC/REIPI[J]. Enferm Infect Microbiol Clin (Engl Ed), 2019, 37(8): 535- 541.

[14] DONNELLY J P, CHEN S C, KAUFFMAN C A, et al. Revision and Update of the Consensus Deﬁnitions of Invasive Fungal Disease from the European Organization for Research and Treatment of Cancer and the Mycoses Study Group Education and Research Consortium[J]. Clin Infect Dis, 2020, 71(6): 1367-1376.

[15] PATTERSON T F, THOMPSON G R, DENNING D W, et al. Executive Summary: Practice Guidelines for the Diagnosis and Management of Aspergillosis: 2016 Update by the Infectious Diseases Society of America[J]. Clin Infect Dis, 2016,63(4): 433-442.

[16] PATTERSON T F, THOMPSON G R, DENNING D W, et al. Practice Guidelines for the Diagnosis and Management of Aspergillosis: 2016 Update by the Infectious Diseases Society of America[J]. Clin Infect Dis, 2016 ,63(4): e1-e60.

[17] BASSETTI M, AZOULAY E, KULLBERG B J, et al. EORTC/MSGERC Deﬁnitions of Invasive Fungal Diseases: Summary of Activities of the Intensive Care Unit Working Group[J]. Clin Infect Dis, 2021, 72(Suppl 2): S121-S127.

[18] MEERSSEMAN W, LAGROU K, MAERTENS J, et al. Invasive aspergillosis in the intensive care unit[J]. Clin Infect Dis, 2007, 45(2): 205-216.

[19] De PAUW B, WALSH T J, DONNELLY J P, et al. Revised deﬁnitions of invasive fungal disease from the European Organization for Research and Treatment of Cancer/Invasive Fungal Infections Cooperative Group and the National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group (EORTC/MSG) Consensus Group[J]. Clin Infect Dis, 2008, 46(12): 1813-1821.

[20] DONNELLY J P, CHEN S C, KAUFFMAN C A, et al. Revision and Update of the Consensus Deﬁnitions of Invasive Fungal Disease from the European Organization for Research and Treatment of Cancer and the Mycoses Study Group Education and Research Consortium[J]. Clin Infect Dis, 2020, 71(6): 1367-1376.

[21] CHUNG Y, KRAUT J R, STONE A M, et al. Disseminated aspergillosis in a patient with cystic ﬁbrosis and allergic bronchopulmonary aspergillosis[J]. Pediatric Pulmonal, 1994, 17(2): 131-134.

[22] VARIS T, KAUKONEN K M, KIVISTO K T, et al. Plasma concentrations and eﬀects of oral methylprednisolone are considerably increased by itraconazole[J]. Clin Pharmocol Thera, 1998 ,64(4): 363-368.

[23] VARIS T, KIVISTO K T, NEUVONEN P J. The eﬀect of itraconazole on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of oral prednisolone[J]. Eur J Clin Pharmocol, 2000, 56(1): 57-60.

[24] MATURU V N, AGARWAL R. Acute Invasive Pulmonary Aspergillosis Complicating Allergic Bronchopulmonary Aspergillosis: Case Report and Systematic Review[J]. Micropathological, 2015,180(3-4): 209-215.

[25] GANASSINI A, CAZZADORI A. Invasive pulmonary aspergillosis complicating allergic bronchopulmonary aspergillosis[J]. Respir Med, 1995, 89(2): 143-145.

[26] AKENROYE A T, SEGAL J B, ZHOU G, et al. Comparative eﬀectiveness of omalizumab, mepolizumab, and dupilumab in asthma: A target trial emulation[J]. J Allergy Clin Immunol, 2023,151(5): 1269-1276.

[27] BLEECKER E, BLAISS M, JACOB-NARA J, et al. Real-world eﬀectiveness of dupilumab versus benralizumab and mepolizumab[J]. Allergy Asthma Proc, 2024,45(4): 219-231.

[28] BACHERT C, KHAN A H, FOKKENS W J, et al. Dupilumab response onset, maintenance, and durability in patients with severe CRSwNP [J]. J Allergy Clin Immunol, 2024 Aug 14: S0091- 6749(24)00820-0.

作者介绍

孙禾

上海市东方医院呼吸与危重症医学科，主任医师，副教授，硕士研究生导师；美国加州大学旧金山分校访问学者，中华医学会呼吸病学分会感染学组全国委员，中国医药教育协会感染疾病专业委员会全国委员，中国老年医学会呼吸病学专委会委员，中国研究型医院学会微生物与感染委员会委员；主编著作2部，参编高等医学教育统编教材3部，国家级指南4部；参与研究课题获省级科技成果奖2项，获国家级发明专利4项，实用新型专利2项，发表SCI论著10余篇，国家核心期刊论著30余篇。

李强

上海市东方医院呼吸与危重症医学中心主任，教授、主任医师，博士生导师；世界支气管病及介入肺脏病学会理事，亚太地区介入呼吸病联盟常务理事，中国介入呼吸病学创新产业联盟主席，中国医师协会呼吸医师分会常委，中华医学会呼吸病学分会肺癌学组副组长，上海市医学会呼吸病学专科分会前任主任委员。

施毅

南京大学医学院附属金陵医院呼吸与危重症医学科，教授、主任医师、博士生导师、博士后导师；美国胸科医师学会资深会员，中国老年医学学会呼吸病学分会副会长兼感染学组组长，中国医药教育协会感染疾病专业委员会常委，中国医药教育协会真菌病专业委员会常委，江苏省医学会呼吸病学分会第七、八届主任委员，江苏省医师协会呼吸医师分会首任会长，《中国感染与化疗杂志》副主编。

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