iNO在ARDS中的应用

作者：唐晓

单位：首都医科大学附属北京朝阳医院 北京呼吸疾病研究所 呼吸与危重症医学科

一氧化氮（NO）作为一种重要的信号分子，其医学价值的发现可追溯至20世纪后期。1977年，Ferid Murad教授发现人体在代谢过程中会将硝基甘油分解成NO自由基，松弛平滑肌肉；1978年，Robert Furchgott教授发现内皮衍生舒张因子（EDRF）使得心脏血管的平滑肌松弛；1986年，Robert Furchgott教授和Louis J. Ignarro教授确定EDRF就是NO。1992年NO被Science杂志评为“年度明星分子”。1998年，RFerid Murad，Robert Furchgott，Louis J. Ignarro三位教授共同荣获诺贝尔生理学或医学奖，这一发现为后续NO在临床领域的应用奠定了理论基础。

从作用机制来看，吸入一氧化氮（iNO）进入肺部后，可迅速穿透肺泡毛细血管膜，扩散至肺血管下方的平滑肌细胞内。在细胞内，iNO能激活可溶性鸟苷酸环化酶（sGC），促使三磷酸鸟苷（GTP）转化为环磷酸鸟苷（cGMP）。cGMP作为重要的第二信使，可通过激活蛋白激酶G(PKG)调控下游靶点，最终实现肺血管平滑肌舒张。值得注意的是，iNO的生理作用具有显著的“局部性”—仅在其扩散到达的区域发挥作用，且会被磷酸二酯酶(PDE)快速水解为GMP并排出细胞，因此需持续吸入以维持疗效。

除核心的肺血管扩张作用外，iNO还具备多项潜在的临床价值：①扩张支气管，缓解气道痉挛；②改善通气/血流（V/Q）比例，减少无效通气；③通过抑制炎症因子释放与血小板聚集，发挥抗炎及抗栓作用；④体外研究和早期临床研究发现NO具有抗细菌和抗病毒的特性。

尽管iNO在临床中展现出一定的治疗潜力，但其使用过程中需严格关注安全性与副作用防控，核心风险主要集中于二氧化氮（NO2）生成与高铁血红蛋白血症两方面。

1. NO2相关风险

NO在体内代谢过程中可能转化为NO2，而NO2具有明确的肺毒性——当浓度超过1.5 ppm时，可能诱发气道反应性增高、肺水肿等损伤。NO2的生成量并非固定，而是与iNO初始浓度、吸入氧浓度（FiO2）及吸入时间密切相关。研究显示，在FiO2为95%的高浓度氧环境下，即使吸入20 ppm的iNO，生成的NO2浓度仍处于较低安全水平；而当iNO浓度低于80 ppm时，较少见NO2及metHb升高。

2. 高铁血红蛋白血症风险

iNO可与血液中的血红蛋白（Hb）结合形成亚硝化血红蛋白，后者会迅速氧化为高铁血红蛋白（metHb）。正常生理状态下，metHb占比极低（通常＜2%），但当循环中metHb浓度过高时，会丧失携氧能力，导致组织缺氧。临床数据表明，在规范使用范围内（iNO浓度＜80 ppm），metHb升高的发生率较低，且通过定期监测可及时发现并干预。

基于上述风险，临床使用iNO时需遵循以下原则：iNO应与吸入气流同步跟随；吸入最小有效浓度以改善氧合指数；每日需重新评估剂量反应关系，调整剂量。

1. 国内外指南的核心推荐意见

长期以来，iNO在国内外ARDS治疗指南中始终处于推荐级别较低的“挽救性治疗”地位，不同国家与机构的指南虽存在细节差异，但核心推荐方向高度一致，目前推荐iNO主要用于ARDS严重低氧血症者的挽救性治疗。对于ARDS患者，尚无有效证据支持iNO在急性低氧性呼吸衰竭（AHRF）中的应用；iNO可以改善氧合和肺动脉压力，但却未能降低病死率，且可能存在肾功能不全风险。这可能是指南对其推荐级别较低的主要原因。

2. 关键临床研究的结果解读

2004年JAMA杂志发表了一项随机对照研究，该研究纳入385例PaO2/FiO2≤250 mmHg的中重度ARDS患者，随机分为iNO组（5 ppm）和对照组（安慰剂组），随访28 d并评估6个月肺功能。结果发现，对于中重度ARDS患者，小剂量iNO仅能短时间改善氧合，但对机械通气时间及病死率均无实质性影响。随访6个月发现，iNO组患者的用力肺活量（FVC）、第1秒用力呼气容积（FEV₁）和肺总量（TLC）较对照组均明显升高。

2003年SARS流行期间，北京朝阳医院与中日友好医院联合开展小样本研究，纳入14例SARS患者(iNO组6例，对照组8例)。iNO组采用阶梯式剂量(第1天30 ppm、第2天20 ppm、第3天10 ppm)，至少持续吸入3 d。结果显示：iNO组患者吸入后氧合水平显著改善，氧浓度需求降低，胸部影像学显示双肺渗出影减少。因此认为iNO对于SARS患者是有益的。

COVID-19疫情的暴发为iNO的临床应用研究提供了新场景，不同严重程度的COVID-19患者对iNO的反应存在显著差异。

2021年Nitric Oxide杂志发表的单中心研究，纳入29例COVID-19住院患者（13例氧疗，24例影像学正常），接受iNO 160 ppm，每次30 min，每日2次。结果显示：对于住院无机械通气的COVID-19患者，iNO可迅速改善呼吸频率和氧合，且未发生不良事件。该研究结果提示iNO在轻症COVID-19患者中具有良好的安全性与短期氧合改善效果。

2022年Critical Care杂志发表的多中心队列研究纳入815例PaO2/FiO2≤200 mmHg的COVID-19相关ARDS患者，其中iNO组患者接受iNO 20～40 ppm，中位吸入时间85 h。研究发现：对于中-重度COVID-19相关ARDS患者，挽救性iNO仅可改善氧合相关指标，但并无病死率方面的获益，且住院时间及住ICU时间延长，更高的肝肾功能损伤、院内感染的风险。

另一项2022年发表于J Crit Care杂志的研究则纳入12例重度COVID-19相关ARDS患者（PaO2/FiO2＜100 mmHg），这些患者入ICU后36（6～96）h接受iNO 40 ppm，分别在iNO前、iNO 12 h、iNO 24 h采集患者的心脏超声、血气分析等参数进行分析。结果显示：对于重度COVID-19相关ARDS患者，挽救性iNO作为抢救治疗不能改善氧合或肺动脉高压。

2023年Annals of Intensive Care杂志发表了一项法国多中心回顾性队列研究，连续入住ICU的COVID-19相关ARDS成年患者，PaO2/FiO2中位比值<100 mmHg。iNO治疗在入住ICU后中位7（3~12）d和插管后中位4（1~10）d开始，平均剂量为10（7~13）ppm，中位持续时间为3（1~6）d，达到iNO阳性反应标准（PaO2/FiO2值改善20%以上）的中位间隔为7（2~23）h。难治性ARDS亚组包括62例在iNO开始治疗时符合ECMO EOLIA标准的患者。在iNO治疗6 h内，这些患者有近50%不再符合ECMO指征，并且这部分患者的病死率显著更低。

2023年Am J Respir Crit Care Med杂志发表了一项大剂量iNO治疗COVID-19引起的急性低氧性呼吸衰竭的II期、多中心、单盲、随机对照试验。研究对呼吸衰竭患者进行分层后，给予其较高剂量的iNO治疗。结果显示，仅患者的氧合指数得到迅速改善，而28 d及90 d病死率在两组间并无显著差异。

综合目前回顾的诸多文献，我们的研究体会是：iNO虽能有效改善患者氧合状况，但在降低病死率方面尚未得出阳性结果。

病例1：患者为68岁男性，COVID-19危重型，2022年12月24日入院；既往高血压病史；入院前6天出现发热、干咳、呼吸困难；入院前1天呼吸困难加重，于某医院行胸部CT检查提示双肺多发磨玻璃影。入我院后予Paxlovid、免疫球蛋白、巴瑞替尼治疗；2023年1月2日转入EICU，予气管插管有创通气及俯卧位通气。2023年1月4日, PEEP 6 cmH2O, PaO2/FiO2 68.2 mmHg, 建立V-V ECMO, 转入RICU。经过一系列治疗, 患者病情得逐渐好转; 反复尝试下调ECMO支持参数时, 患者出现严重的呼吸性酸中毒与低血压(图1)。

图1  患者ECMO参数及氧合情况变化

我们也曾尝试采用体外二氧化碳清除技术（ECCO2R）这一过渡手段辅助患者撤离ECMO，但最终未能成功。分析其可能原因，考虑到多数重症新冠患者在病程后期易出现严重肺动脉高压，而该患者的心脏彩超监测结果也显示其肺动脉收缩压存在显著升高情况。

为探寻有效的撤机方案，我们考虑尝试iNO治疗，希望通过降低肺循环阻力、改善肺循环状态以辅助撤机。经过此方案干预，一天后取得了较好效果：患者接受iNO治疗后，循环与氧合状态逐渐稳定。我们随之逐步下调ECMO的支持参数，最终成功撤离ECMO。

病例2：患者为56岁男性，因重症肺炎进展为ARDS，基线PaO2/FiO2为95 mmHg。在完成气管插管并进行一系列监测与数据采集后，我们为患者实施了俯卧位通气联合iNO治疗。俯卧位通气16 h后，患者的氧合明显改善。在此过程中，通过电阻抗断层成像（EIT）监测观察到，随着俯卧位时间的延长及iNO治疗的进行，患者的通气与灌注状况均有所改善，其中氧合改善尤为明显，通气/血流比也更加匹配（图2）。由此我们认为，iNO对该患者的肺循环改善起到了一定作用。

图2  iNO治疗前后EIT监测情况

2023年Nitric Oxide杂志发表了一项单中心前瞻性研究，该研究纳入10例由SARS-CoV-2感染引发的成年ARDS患者，在接受iNO治疗期间，通过EIT评估肺灌注分布。结果显示，20 ppm iNO可以改善患者的氧合状态，且像素水平血流增加与PaO2/FiO2改善呈中等正相关（R²=0.50，P=0.049）。我们据此分析，iNO改善氧合的作用可能与肺灌注改善相关，其通过扩张肺动脉优化肺灌注，此类患者或可从iNO治疗中获益。

2022年12月至2024年6月，北京朝阳医院RICU收治16例接受iNO治疗的ARDS患者，均进行肺动脉导管监测。其中男性8例、女性8例，平均年龄（69±9）岁；平均PaO2/FiO2（139±68）mmHg，平均肺动脉压（27±6）mmHg，平均肺血管阻力指数（474±189）dynes・sec/cm⁵・m²；最终9例存活，7例死亡。通过漂浮导管监测发现，该患者接受iNO治疗后，平均肺动脉压及肺循环阻力均有不同程度下降，且存活患者的右心射血分数优于死亡患者，提示iNO治疗可能改善了此类患者的右心功能；而且存活患者的PaO2/FiO2及肺内分流率（Qs/Qt）均显著优于死亡患者。所以我们推测，对于肺循环具备一定可扩张性的ARDS患者，iNO治疗可以通过降低肺循环阻力、改善肺循环灌注，进而改善肺内分流率。

目前，iNO用于ARDS（包括COVID-19相关ARDS）患者的安全性与有效性仍缺乏高质量的证据支持。哪些患者可能从iNO治疗中获益，需重点关注患者肺循环的可扩张性，而这一特性又与肺循环受累的病理学特点密切相关。如果肺动脉高压由低氧导致的血管痉挛引起，通过改善氧合及iNO治疗，可能会使肺血管得到一定程度的扩张；但若存在肺血管重塑或微血栓形成，肺血管扩张难度会显著增加，此时可能需要结合抗凝、原发病治疗等其他手段以辅助改善。iNO在ARDS中的临床应用仍有待进一步研究探索。

作者介绍

唐晓

首都医科大学附属北京朝阳医院 北京市呼吸疾病研究所 呼吸与危重症医学科，医学博士，主任医师；2018年美国杜克大学医学中心访问学者；北京医学会呼吸病学分会呼吸治疗学组委员，中国非公立医疗机构协会体外生命支持委员会委员，中国老年保健协会老年医学分会青年委员会委员，北京医师协会重症医学青年医师分会理事；主要研究方向：重症肺炎、呼吸衰竭与呼吸支持技术、出凝血管理、重症超声等；发表SCI及核心期刊文章10余篇，实用新型专利4项。