ARDS药物治疗：who is promising star?

作者：潘频华

单位：中南大学湘雅医院呼吸与危重症医学科

2005年流行病学调查显示，美国ARDS发病率为每年79/10万，而ARDS死亡人数达7.4万/年。严重感染时急性肺损伤（ALI）/ARDS患病率可高达25%~50%，大量输血可达40%，多发性创伤达到11%~25%，严重误吸时，患病率也可达9%~26%。国际荟萃分析显示重度ARDS患者的病死率为25%~50%。2015年JAMA杂志发表的一项全球50个国家ICU的ARDS流行病学数据显示，ARDS在ICU住院患者中的发病率约为10.4%（3022/29144），其中轻度占30%、中度占46.6%、重度占23.4%。从住院病死率来看，总住院病死率为40%，轻度ARDS为34.9%，中度ARDS为40.3%，重度ARDS为46.1%。

机械通气等呼吸支持技术是ARDS治疗的基础，而药物治疗在病因控制与病理调节过程中发挥关键作用。临床应用的呼吸支持技术包括肺保护性通气策略（小潮气量、适当PEEP）、俯卧位通气、高频振荡通气、肺复张、体外膜肺氧合（ECMO）等。这些技术通过改善氧合、减少肺泡过度扩张，在一定程度上降低了肺损伤的风险。然而数据显示，即使采用优化的呼吸支持策略，ARDS的总体病死率仍维持在30%~40%，仅较传统治疗降低5%~10%。因此，药物治疗仍发挥不可替代的作用，需与呼吸支持技术协同，以进一步改善预后。

ARDS的病理生理过程涉及肺泡上皮损伤、肺泡水肿、透明膜形成、血管内皮损伤、炎症风暴、微血栓形成等多个环节，针对这些靶点的药物研发成为核心方向，主要包括：抗炎与免疫调节药、抗细胞因子疗法、肺泡上皮细胞修复药物、血管内皮功能调节药物、抗血栓形成药物、镇静、镇痛和神经肌肉阻滞药、治疗性核酸递送系统等。

1. 抗炎与免疫调节药物

ARDS的核心病理特征之一是失控的炎症反应，抗炎与免疫调节药物通过抑制促炎因子释放、调节免疫平衡发挥作用。

（1）糖皮质激素：糖皮质激素通过调控抗炎蛋白表达、减少促炎介质合成发挥免疫调节作用。多项临床试验证实，地塞米松可以降低需要机械通气或氧疗的ARDS患者病死率。来自于JAMA杂志的一项纳入1703例COVID-19重症患者的荟萃分析显示，激素治疗组28 d病死率显著低于对照组（32.7% vs. 41.5%，OR=0.66）。一项发表在Lancet Respir Med 杂志上针对中重度ARDS的RCT研究也表明，早期（诊断24 h内）使用地塞米松可增加28 d无呼吸机天数（组间差异4.8 d），并降低60 d死亡率（21% vs. 36%）。但由于糖皮质激素存在潜在的不良影响，包括感染风险增加、谵妄和ICU获得性衰弱等，目前尚不能将其视为ARDS的标准治疗。欧洲重症医学会（ESICM）最新发布的ARDS指南中，除建议尽可能避免使用神经肌肉阻滞剂（NMBA）外，未对药物治疗提出具体推荐。因此，对于重症COVID-19相关ARDS，现有证据仅建议在需要机械通气或氧疗的患者中使用地塞米松，且需权衡获益与风险。

（2）β干扰素（IFN-β）：IFN-β通过上调血管内皮CD-73表达、促进细菌清除和中性粒细胞凋亡发挥肺修复作用。然而临床证据存在矛盾：发表于Lancet Respir Med 杂志上的1期临床试验显示IFN-β1α对降低ARDS患者的病死率和改善氧合有效，但发表于JAMA 杂志上的INTEREST 3期试验则表明IFN-β1A静脉给药6 d时，未观察到无呼吸机天数或病死率的改善。因此，IFN-β暂不推荐作为ARDS的常规治疗。

（3）间充质干细胞（MSCs）：MSCs是当前研究的热点，其通过细胞间接触、可溶性介质分泌（如IL-10、PGE2）及细胞外囊泡（EVs）发挥抗炎、免疫调节、组织修复等多重作用。临床前研究证实，MSCs可减少肺内中性粒细胞浸润、降低促炎因子（IL-6、TNF-α）水平。MSCs疗法通常选择静脉注射，约80％的干细胞可以作用于肺部组织，此外还可以通过雾化方式给药。现已开展多项关于MSCs治疗ARDS的临床试验，部分研究已初步证实该疗法的潜在疗效，但多数研究仍处于Ⅰ/Ⅱ期临床试验阶段。一项多中心Ⅱ期临床研究调查了多能成体祖细胞作为肺炎引起的ARDS辅助治疗的有效性和安全性，发现与标准治疗相比，多能成体祖细胞治疗组的病死率更低（26% vs 43%）。最近一项针对RCT的荟萃分析得出结论，MSCs组与对照组在不良事件或安全性方面没有差异，且会降低ARDS死亡率。2024年12月，全球首个“人羊膜间充质干细胞注射液（hAMSCs）”药物获中国国家药品监督管理局批准进入临床试验，其优势在于：免疫原性极低（几乎不表达HLA-II类分子，异体输注排异风险低），抗炎因子分泌水平更高，可从废弃羊膜组织规模化获取且无伦理争议，适合制备“现货型”冻存制剂以应对ARDS等急症；同时，其肺组织靶向迁移能力更强，能更高效归巢至损伤部位发挥修复作用。截至2025年，国内多家三甲医院已启动hAMSCs治疗ARDS的Ⅱ期临床试验，重点评估其对氧合改善的持续效应及最佳给药剂量。

（4）免疫检查点抑制剂（ICIs）：PD-L1与PD-1结合后会抑制T细胞。当给予ICIs后，抑制解除，可以使T细胞恢复其正常的免疫调控能力，从而保留了正常肺部组织结构，减少ALI诱导的肺水肿和中性粒细胞内流。但ICIs对ARDS肺组织的保护作用仍仅停留在动物实验阶段，目前尚无在临床试验中注册PD-1和PD-L1免疫抑制剂治疗ARDS患者的试验，故仍需进一步探究。

（5）其他抗炎与免疫调节药物：如维生素C、维生素D、胆固醇合成酶抑制剂、N-乙酰半胱氨酸等均有正在进行的临床试验尚未完成，故均暂未写入推荐方案。目前尚无评估阿司匹林在ARDS中作用的临床研究。阿司匹林在ARDS常规治疗中的正式适应证尚不合理，还需要进行更多的临床试验。

2. 抗细胞因子疗法

由于启动因素激活肺部炎症级联反应、细胞因子风暴与全身炎症反应失控、血管内皮与肺泡上皮损伤的“二次打击”及促炎与抗炎因子失衡，导致肺部出现大量的细胞因子。根据炎症反应水平可以将ARDS分为两种亚型——低炎型和高炎型。高炎型患者往往有更高的病死率、更高水平的循环细胞因子以及更差的临床预后。故靶向细胞因子的药物亦可用于ARDS的治疗，尤其是高炎型ARDS。

抗细胞因子疗法通过靶向关键促炎因子阻断炎症级联反应。目前研究较多的靶点包括：①靶向IFN-γ：依马帕利尤单抗；②靶向IL-1α, IL-1β或IL-1R：阿那白滞素、卡纳单抗、利洛西普；③靶向IL-6或IL-6R：沙瑞鲁单抗、西妥昔单抗、托珠单抗；④靶向IL-17A或IL-17RA：布罗达鲁单抗、依奇珠单抗、苏金单抗；⑤靶向JAK：巴瑞替尼；⑥靶向NF-κB：地塞米松、甲泼尼龙；⑦靶向TNF：阿达木单抗、依那西普、英夫利昔单抗。

单一靶点药物常因炎症网络的复杂性难以取得显著疗效，联合治疗（如激素+抗细胞因子药物）是未来探索方向。目前已得到联合治疗临床试验验证的药物有阿那白滞素、巴瑞替尼、托珠单抗。

3. 肺泡上皮细胞修复药物

肺泡上皮损伤导致的肺泡水肿和液体清除障碍是ARDS的核心病理改变，修复肺泡上皮功能的药物成为研究重点。

β激动剂（如沙丁胺醇）理论上可促进肺泡液体清除、刺激上皮修复，但临床研究结果不一致：一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅱ期临床试验显示，沙丁胺醇不仅耐受性差，而且并没有改善ARDS的结局。而另一项LIPS-B双盲试验显示，对有ARDS风险的患者进行布地奈德/福莫特罗早期治疗可以改善氧合，降低ARDS发生率。

总体而言，β激动剂的临床试验未能显示出任何显著的临床益处，因此目前暂不建议这些药物用于ARDS患者。并且clinicaltrials.gov 网站上也未列出正在进行的试验。

4. 血管内皮功能调节药物

血管内皮损伤导致的肺血管通透性增加是ARDS的重要特征，调节内皮功能的药物可以改善肺循环与氧合。

（1）一氧化氮（NO）：是一种有效的血管扩张剂，可选择性扩张肺血管，改善通气-灌注不匹配，刺激表面活性剂合成，减少血小板聚集，降低ARDS患者肺血管阻力。此外，它还具有抗炎特性，抑制白细胞活化和减少炎症。一项纳入9项RCT的荟萃分析显示，NO可改善气体交换，但对死亡率无显著影响。目前指南推荐，当其他支持性干预无法改善氧合时，可将NO作为ARDS患者的挽救策略。

（2）西维来司他钠：是一种丝氨酸蛋白酶抑制剂，已在临床前和临床环境中被证明可降低肺血管通透性、肺组织湿/干重比、中性粒细胞计数和肺动脉压。一项针对RCT的荟萃分析表明，西维来司他钠可能改善气体交换，但对ARDS病死率没有显著影响。在其他临床研究中也未显示出病死率的显著改善。一项Ⅲ期试验（NCT04973670）目前正在调查西维来司他钠对进展为ARDS和氧合改善的影响。由于临床证据不足，因此目前暂不建议西维来司他钠用于ARDS患者。

5. 抗血栓形成药物

ARDS患者常存在肺微血栓形成，抗血栓治疗可能改善微循环。一项Ⅲ期试验显示，雾化吸入肝素（25000 IU q6h）可降低ARDS风险；但抗组织因子抗体（ALT-836）和链激酶等抗血栓药物的安全性和有效性仍在验证中，尚未进入临床推荐。

6. 镇静、镇痛与神经肌肉阻滞药物（NMBA）

一项多中心随机对照双盲试验纳入重度ARDS患者（PaO2/FiO2<150 mmHg），早期短时（48 h内）使用NMBA（如顺式阿曲库铵）可降低气压伤风险，并可能降低90 d死亡率（31.6% vs. 40.7%）。ESICM目前的指南建议，除非有必要，否则应避免常规使用NMBA。美国胸科学会（ATS）指南建议，如果在ARDS早期（48 h内）PaO2/FiO2<100 mmHg，则使用NMBA。由于存在肌无力的风险，建议对于既往存在神经肌肉疾病的患者谨慎使用NMBA。因此，NMBA的使用应个体化，通常不推荐使用，除非在48 h内出现中度至重度ARDS，并需采用俯卧位。

7. 治疗性核酸递送系统

治疗性核酸在ARDS中的临床试验尚未开展，但临床前研究已展示出其潜力。未来需重点突破递送系统的靶向性和安全性，并结合生物标志物进行个体化治疗。随着纳米技术和基因编辑工具的进步，预计在5~10年内可能有针对ARDS的治疗性核酸进入临床试验阶段。

总之，ARDS治疗目前尚无特效药，研发格局呈现靶点多元化、技术精准化、治疗联合化的趋势。

尽管ARDS的药物研发已取得阶段性进展，但在临床转化与应用过程中仍面临多重核心挑战，具体体现在以下几方面：①疾病异质性显著。由于引发ARDS的病因存在多样性（如脓毒症、肺炎、创伤等），不同病因导致的病理生理机制存在差异，造成患者对治疗反应不一致。②患者个体差异影响研究外推性。患者的年龄结构、基础合并症及遗传背景等个体特征存在显著差异，使得临床试验结果难以有效外推至更广泛的患者群体，增加了临床应用的不确定性。③干预时机缺乏标准化界定。疾病发展的不同阶段（早期与晚期）对药物疗效存在显著影响，但目前尚未建立统一的治疗时间窗标准，导致临床干预时机的选择缺乏科学依据。④生物标志物体系尚未完善。缺乏能够精准分类ARDS亚型的特异性指标，无法实现对潜在获益患者群体的有效筛选，制约了个体化治疗策略的实施。⑤药物安全性与治疗协同性有待提升。部分药物存在明确毒性（如激素可能引发的免疫抑制效应），且与ECMO、机械通气等支持治疗手段的协同性较差，增加了临床用药风险。

针对上述挑战，未来ARDS药物研发应聚焦于以下关键方向：①构建精准医学策略。依托大数据分析与机器学习等技术工具，建立基于生物标志物的患者分层体系，实现治疗方案的个体化匹配。②推动组学驱动的机制解析。整合基因组学、转录组学及蛋白质组学等多维度数据，系统识别不同ARDS亚型的特异性治疗靶点，为药物研发提供精准方向。③创新临床试验设计模式。采用适应性试验（Adaptive Trial）等新型设计方法，动态调整受试者入组标准与试验终点，提高研究效率与结果的临床转化价值。④建立多学科协作模式。促进临床医生、分子生物学家及工程师等跨领域专业人员的深度合作，形成从基础研究到临床应用的全链条创新体系。

ARDS作为高病死率的危重症，其药物治疗始终是重症医学领域的攻坚方向。尽管机械通气等呼吸支持技术奠定了治疗基础，但药物治疗在病因控制与病理调节中仍不可或缺。当前，从抗炎免疫调节药物到抗细胞因子疗法，从肺泡修复药物到核酸递送系统，多靶点研发展现出多元化趋势，部分药物在特定场景已显潜力。然而，疾病异质性、个体差异、干预时机模糊等挑战仍未突破。未来，需依托精准医学与多组学技术，推动个体化治疗与联合策略创新，通过跨学科协作加速基础研究向临床转化。唯有持续探索，才能为ARDS患者寻找更多“希望之星”，逐步降低死亡率，改善预后。

作者介绍

潘频华

中南大学湘雅医院一级主任医师（二级教授）、博士生/后导师，中南大学湘雅医院呼吸与危重症医学科主任；中国医师协会呼吸医师分会常委，中华医学会呼吸病学分会危重症学组副组长，中国抗癌协会肿瘤呼吸分会副主任委员及早诊早筛专业委员会常委，中国研究型医院协会呼吸病学专委会副主任委员，中国康复医学会呼吸康复专业委员会常委，湖南省医学会呼吸病学分会主任委员，湖南省预防医学会呼吸病预防与控制专委会主任委员，呼吸疾病湖南省工程研究中心主任。