组学联合AI助力ARDS的精准诊疗：现状与展望

作者：刘红梅

单位：河南省人民医院呼吸与危重症医学科

ARDS是由肺炎、创伤、感染等多种危险因素诱发的急性弥漫性炎症性肺损伤，其临床负担沉重。数据显示，全球范围内ARDS患者占ICU总住院患者的10.4%，在我国这一比例为27.1%；死亡率随病情严重程度显著升高，全球轻度、中度、重度ARDS死亡率分别为34.9%、40.3%、46.1%，我国则为31.4%、40.4%、56.2%。更为严峻的是，约40%的ARDS患者未被诊断，严重影响其治疗时机与患者预后。

ARDS的定义历经多次迭代，这也反映了人们对疾病认知的深化：1967年，首次被描述为急性发作的呼吸急促、低氧血症，对常规呼吸治疗方法无反应的临床综合征。1988年，Murray评分通过X线胸片、低氧血症（PaO2/FiO2）、呼气末正压（PEEP）及肺顺应性四项指标量化肺损伤程度。1994年，AECC定义区分了"急性肺损伤"与"ARDS"，以PaO2/FiO2<300 mmHg和<200 mmHg为界。2012年，柏林定义细化了氧合标准(轻度: 200 mmHg<PaO2/FiO2≤300 mmHg, 中度: 100 mmHg<PaO2/FiO2≤200 mmHg, 重度: ≤100 mmHg)，并强调胸部影像双侧浸润影及排除心源性水肿。

在柏林定义时代，ARDS的漏诊或延迟诊断问题仍然严重。根据目前国际最大的ARDS患者队列研究—LUNG SAFE研究显示，有2/3的患者延迟或漏诊，约40%的患者完全漏诊；轻、中、重度ARDS的识别率分别为51.3%、65.3%和78.5%。此外，ARDS存在高度异质性，简单依据P/F分层，导致了多种治疗相关临床研究的失败。目前，各大指南中针对ARDS的各类治疗（尤其是药物治疗）往往难以取得可靠的阳性结果。这一现象与ARDS自身特点及临床诊疗环境密切相关：一方面，ARDS缺乏特异诊断标准，依赖多临床指标综合判定，导致诊断敏感性高但特异性低，不同患者疾病本质易被掩盖；另一方面，临床医生对胸部影像等诊断依据的解读存在差异，且ARDS患者常合并多种复杂并发症，病情动态变化大，加之氧合指标（如PaO₂/FiO₂）受通气条件等影响波动明显，共同增加了治疗方案精准实施与疗效验证的难度，使得治疗研究结果难以达到理想的可靠程度。

2023年全球新定义进一步扩展适用范围，纳入非插管患者（如高流量氧疗、无创通气），允许以SpO2/FiO2替代PaO2/FiO2（资源有限时）（表1）。与2017年ESICM指南内容相比，2023年全球新定义除了概念的变更，在呼吸支持策略和分型方面也进行了更新（表2）。

表1  ARDS全球新定义的诊断标准

表2  ESICM 2023年指南与2017年指南内容变动比较

ARDS的高度异质性是导致治疗研究失败的核心原因。传统基于PaO2/FiO2的分层难以反映疾病本质，因此“亚表型”研究成为突破方向——通过可观察的临床、生理或分子特征，识别具有相似病理机制的患者亚群，为个体化治疗奠定基础。

1. 分型错误的临床影响

2019年Lancet Respir Med杂志发表了一项多中心、单盲、随机对照试验评估个体化机械通气对ARDS患者临床结局的影响——LIVE研究。使用最小化算法将18岁以上患有早期ARDS少于12小时的患者随机分配（1:1）到对照组或个性化组，并根据研究部位、肺形态和机械通气持续时间进行分层。研究结果显示：400例患者中，有85例（21%）患者被错误分为局灶型或非局灶型ARDS。在亚组分析中，个性化组[40例患者中的26例（65%）]错误分类，患者的90天死亡率高于对照[57例患者中的18例（32%）；HR 2.8；95%CI 1.5～5.1；P=0.012）]。由此可见，ARDS亚表型的错误分类会增加患者90天病死率。

2. ARDS概念模型的共识要素

ARDS概念模型经全球六大洲共四轮德尔菲调查达成共识，明确其核心要素：①急性发作（数天至数周内）；②存在风险因素（如肺炎、脓毒症、创伤、输血、烧伤、误吸或休克）；③急性疾病患者（数天）出现呼吸症状恶化；④肺部影像学浸润影；⑤肺部炎症；⑥肺泡-毛细血管通透性增加；⑦肺顺应性降低（肺弹性增高）；⑧通气-灌注不匹配导致分流；⑨通气-灌注不匹配导致生理死腔增加。

ARDS在临床实践、科研、教学及床旁教学中具有重要价值的关键因素有：①临床实践场景：起病时间、危险因素、PaO2/FiO2或SpO2/FiO2、胸部X线或CT浸润影、排除其他诊断、呼吸系统顺应性或弹性阻力；②科研场景：除临床实践要素外，还需纳入PEEP水平、驱动压测量、血生物标志物等；③教育与床旁教学：需额外关注肺部超声B线或实变影、血管外肺水测量等，强化对病理生理机制的理解。

3. 亚表型的核心分类

德尔菲专家组成员在ARDS分型方面达成共识，将ARDS亚表型分为：

（1）根据临床特征分为低炎症和高炎症亚型，对预后预测的精准分层、个体化管理具有重要价值。

（2）根据生理学与影像学数据分为可复张与不可复张亚型，有助于实现治疗反应的精准预测和个体化临床管理。

（3）根据呼吸生理特征（如通气比率和机械功）的动态变化分为病情恶化型与稳定型亚型，尚需更多研究验证。

（4）根据CT分析或肺部超声检查，基于病因或肺部异常表现分为局灶性与非局灶性肺形态学亚型。

多组学技术通过整合基因组、转录组、蛋白质组、代谢组等数据，为ARDS的亚表型识别与机制研究提供分子层面的证据。

1. 转录组学

转录组学（RNA-seq）分析揭示了ARDS患者在炎症和免疫相关通路的显著异常表达。如MyD88/NF-κB信号通路的关键分子MyD88、IL-6显著上调，miRNA如miR-181a、miR-92a在ARDS患者血浆中显著改变，可作为潜在的ARDS早期诊断和预后预测生物标志物，提供新的分子基础。

2. 蛋白质组学

蛋白质组学研究发现ARDS患者肺泡灌洗液和血浆中炎症相关蛋白（如IL-6、IL-8、PAI-1和TNFR-1等）表达显著升高，与患者的病情严重程度密切相关。这些蛋白标志物的不同表达模式可帮助区分ARDS的不同亚型，提示蛋白质组数据在临床精准诊疗中的重要应用前景。

3. 代谢组学与脂质组学

代谢组学研究表明ARDS患者的血浆和肺泡液中代谢产物谱异常，如苯丙氨酸、胆碱、乳酸的水平与疾病严重程度显著相关。

脂质组学研究发现磷脂酰胆碱、神经酰胺等脂质分子的异常表达也与ARDS病情进展密切相关，这些代谢异常有望作为ARDS患者病情严重程度及预后的敏感指标。

ARDS亚表型聚焦临床可用性与普遍性，其基于大数据开发，能精准描述更同质的患者亚群。目前多为回顾性数据进行亚表型推导、验证和治疗匹配，缺少亚表型分类的前瞻性研究。同时，ARDS存在多种亚表型共存情况，每种亚表型都有不同的分类方法和可能的可治疗特征。

未来需解决有关ARDS亚表型的问题主要有: ①在整个病程中的稳定性; ②可重复性; ③快速分型的准确性; ④各亚表型的病理生理变化; ⑤各亚表型的归因病死率; ⑥个体化治疗策略。

传统ARDS预测方法主要采用线性模型，难以有效处理临床复杂的高维数据。这些传统指标通常滞后于疾病进程，难以早期识别ARDS或进行精准分型，限制了临床治疗决策的及时性和准确性。因此，亟需人工智能，机器学习与深度学习模型帮助实现ARDS患者的精准预测与个体化分型。

人工智能是一种模仿和扩展人类智能的新技术。机器学习作为人工智能的核心，通过算法或分类器能够学习大型复杂的数据集(模拟人类大脑学习)，并生成有用的预测(总结规律、得出结论)，广泛应用于重症医学领域的临床决策。机器学习在ARDS临床诊断、预后评估和精准治疗方面的应用已成为目前个性化医疗的研究重点。

Calfee等采用潜在类别分析对2个来自美国国家心肺血液研究所（NHLBI）ARDS网络的研究（一项为低潮气量通气与传统潮气量治疗ARDS的随机对照试验，另一项为较高与较低PEEP治疗ARDS的随机对照试验）进行二次分析，发现2种具有不同临床和生物学特征以及不同临床结局的ARDS亚型，即高炎症型及低炎症型。高炎症型特征是具有较高白细胞介素(IL-6、IL-8)、可溶性肿瘤坏死因子受体-1(sTNFR-1)、纤溶酶原激活物抑制因子-1(PAI-1)水平和每分通气量，较快的心率以及较普遍使用升压药物，较低的血碳酸氢盐浓度，更长的机械通气时间和器官衰竭时间，更差的预后。

AI模型在ARDS预测与分型中的应用有一定的优势：①XGBoost：基于梯度提升树的集成学习模型，具备高效、鲁棒性强、特征重要性可解释等优势；②随机森林（RF）：通过多决策树投票，降低过拟合风险，应用于ARDS早期风险预测；③卷积神经网络（CNN）：强大图像特征提取能力，适用于胸部影像学数据分析与辅助诊断；④自编码器（AutoEncoder）：实现高维复杂数据的无监督特征压缩与重构，揭示潜在数据结构。⑤模型组合策略：通过Stacking、Ensemble等策略融合多模型优势，提升预测与分型准确性。

在ARDS诊疗领域，AI以多维数据驱动为核心，构建精准医学助力体系。在数据输入环节，汇聚临床指标、影像数据、基因组学、代谢组学等多源异构数据，全面覆盖疾病相关信息；在特征工程阶段，融合专家知识与自动算法，精准提取高价值特征，挖掘数据深层关联；AI模型训练运用监督与无监督学习，构建预测及分型模型，挖掘数据规律；借助Early、Late、IntermediateFusion等多模态融合策略，整合多数据模态，强化系统性能；最终通过输出风险评估与亚型信息，为临床精准治疗策略制定提供辅助决策支持，推动ARDS诊疗向精准化迈进。

传统ARDS定义与诊断方法，受限于单一维度指标，难以揭示疾病复杂异质性。为突破这一困境，亚型分类需深度融合临床数据、生物学标志物及组学信息，借助多维度数据精准捕捉疾病特征，实现不同亚型的早期识别。在此基础上，针对各亚型开展前瞻性治疗研究，是迈向ARDS精准治疗的关键路径。AI技术的迭代发展，为破解ARDS诊疗难题提供了新契机：一方面，其强大的数据挖掘能力，可弥补临床医学对ARDS复杂病理生理机制的认知缺口；另一方面，重症监护场景下的AI应用，有望通过分析海量临床数据，为临床实践开拓新知，不过技术落地的准确性、可解释性等挑战，也需同步攻克。

作者介绍

刘红梅

河南省人民医院呼吸与危重症医学科RICU，医学博士，主任医师；多伦多总医院访问学者；中国老年医学会呼吸病学分会常委，中国研究型医院学会呼吸病学专委会常委，中国医药教育协会感染疾病专业委员会委员，中国医疗保健国际交流促进会临床微生物与感染分会第二届委员会委员，中国康复医学会呼吸康复专业委员会危重症康复学组委员，中国研究型医院学会危重医学专业委员会委员。