数据驱动的脓毒症亚型及精准治疗：从理论探索到临床实践

作者：章仲恒

单位：浙江大学医学院附属邵逸夫医院急诊医学科

脓毒症并非单一疾病，而是由感染引发的全身炎症反应综合征，其涵盖了病因、临床表现及预后差异极大的一类患者。这种复杂性直接体现在其惊人的流行病学数据中：全球每年新发脓毒症患者有2700~3000万，其中700~900万人因此死亡(相当于每3.5秒就有1人离世); 即便存活, 患者也常伴随终身器官功能不全等后遗症。

脓毒症临床诊疗和临床研究的难点在于其异质性。脓毒症患者临床表现各异，不同患者临床转归不同，且对于干预策略疗效差异巨大，统一的治疗方案难以使患者在个体水平获益。这种异质性直接导致了临床研究的困境——将脓毒症作为一种疾病开展临床研究，由于人群的异质性，大多数临床试验均以阴性结果告终，核心原因就是“将不同亚型的患者混为一谈”。破解这一困境的关键，在于从“统一治疗”转向“精准诊疗”——通过分型识别不同亚型，再针对亚型制定个性化方案。而实现这一目标的核心工具，正是数据驱动的分析技术与多维度的临床及组学数据。

将脓毒症进行潜在类别分析/聚类分为不同的亚型，有助于优化临床管理，分型之后的目标是得到预后富集（不同亚型患者的临床特征和预后存在差异）和预测富集（不同亚型对治疗的反应不同，进而用于指导治疗）。

为了实现脓毒症的精准分型，研究者开发了多种数据分析方法，其中最核心的两类是聚类分析与潜类别分析。二者虽目标一致，但原理存在显著差异。

早期研究已证实了分型的价值。例如，Seymour团队利用常规临床指标（血压、心率、呼吸等）将脓毒症分为α、β、γ、δ四种亚型：α表型患者血管活性药物使用量低，极少发生休克；β表型患者年龄较大，更多的慢性疾病；γ表型患者以炎症和肺功能障碍居多；δ表型则以肝功能障碍和脓毒性休克为主要特征。更重要的是，他们通过计算机模拟发现：若RCT前先对患者分型再针对性入组，在模拟模型中，报告有益、有害或无效结果的RCT比例发生了显著变化（例如，在早期目标导向治疗的RCT中改变表型频率，结果从超过33%的有益机会变为超过60%的有害机会）——这也为后续临床研究提供了新思路。

但亚型探索仍面临重大挑战，即可重复性差。笔者团队研究显示，在6个国际多中心队列的63547例患者中，仅不足50%的患者能被稳定分型；同一患者在不同队列、不同算法下可能被归为不同亚型；从更严重的队列中学习的模型重复性好。这一现象的核心原因是：脓毒症患者的特征并非“非此即彼”的离散分布，而是在炎症、器官功能等维度上呈“连续渐变”——正如研究指出的，“典型”患者不多见，多数患者处于中间状态。因此，相较于明确亚型，连续性的“疾病轴”或许是更贴合脓毒症异质性的描述方式。

识别亚型本身并非目的，核心是通过亚型改善患者预后。这要求亚型研究必须与“因果推断”结合——即明确“某一亚型患者接受某治疗是否能获得更好的结局”。最重要的因果推断方法是RCT（金标准），但在脓毒症这类异质性很强的疾病中，RCT很难获得成功，因此，因果推断的各种算法就显得尤为重要。因果推断在AI方面有多种算法，本文介绍的一种算法是“强化学习”或DTR（dynamic treatment regimen）。

笔者团队基于25个医学中心1437例脓毒症休克患者的数据，通过有限混合建模和K均值聚类识别感染性休克的子类，使用DTR模型估计个体化液体量和去甲肾上腺素剂量，以优化最终死亡率结果。结果显示：与DTR给定的剂量差距越大，结局越差。

前文所述内容均以电子病历为基础，这主要得益于其包含的临床常规指标具有易获取性。不过，这类数据在信息深度上存在局限。通常而言，评价一组数据的质量需从两个核心维度考量：一是覆盖人群的广度，二是信息挖掘的深度。以生物中心法则相关的数据体系为例，从DNA、RNA、蛋白质到代谢组，其每一层级的生命活动过程都会产生海量组学数据。其中，DNA包含数十亿碱基对的遗传信息，RNA测序可获取超过7万个基因的表达序列，这类高维度数据能为脓毒症异质性机制的探索提供关键支撑。具体而言, 借助海量组学信息, 结合深度学习在复杂数据处理中的技术优势, 通过多数据库交叉验证可进一步实现RCT数据的因果关系推断。在笔者团队已开展的研究中通过深度学习算法成功识别出两种脓毒症亚型, 并利用遗传算法筛选得到特征基因标签; 该分型模型在多个外部数据集验证中均表现出良好的稳定性与准确性。

在脓毒症诊疗领域，因果推断的典型实践之一是液体复苏策略的精准优化。作为脓毒症休克的基础干预手段，液体复苏的“限制性”与“开放性”策略选择争议已持续多年，10余项大规模临床研究均为阴性结论，这主要源于异质性问题。针对这一困境，通过构建多组学队列并结合人工智能算法开发动态评估工具成为潜在解决方案。笔者团队研究开发了“液体复苏受益评分”, 该评分基于血浆中若干关键蛋白质的表达水平量化计算，可动态指导治疗决策。例如，当患者初始评分显示为-2分时，提示其更可能从开放性液体复苏中获益；经过数小时复苏后，若复测评分转为+2分，则提示此时采用限制性液体复苏更符合患者需求。进一步机制研究表明，这些核心蛋白质的表达水平与血管内皮完整性及糖萼功能状态密切相关，这也印证了液体复苏的疗效本质上与内皮细胞功能状态存在直接关联，为策略优化提供了明确的生物学依据。

这是脓毒症液体复苏的时间轴，清晰展现了从“一刀切”的早期目标导向治疗（EGDT）到个性化治疗方案的发展历程：2000年，EGDT起步，代表研究是Rivers研究（2001年），其成果为EGDT可改善严重脓毒症与感染性休克患者生存，奠定了早期规范化治疗基础。2010年，引入生物标志物以乳酸、降钙素原为代表的生物标志物开始融入诊疗，辅助临床判断。同期ProCESS、ARISE、ProMISe（2014/2015年）研究发现，EGDT用于感染性休克复苏，相比于常规治疗，未改善患者生存，这也让临床重新审视EGDT的局限性。2020年，聚焦液体复苏策略争议，ANDROMEDA-SHOCK（2019年）研究对比毛细血管再充盈时间与乳酸靶向复苏，发现未降低感染性休克患者28天死亡率，说明复苏靶点选择需优化。CLASSIC（2022年）研究发现ICU感染性休克患者限制静脉输液，90天死亡率未低于标准治疗，为限制性补液提供了数据参考。CLOVERS（2023年）研究：对比脓毒症诱导低血压患者限制性与开放性补液策略，死亡率无显著差异，凸显策略选择复杂性。FRESH（2020年）研究用被动抬腿动态评估液体复苏，改善感染性休克患者预后，探索出动态评估新路径。2025年，脓毒症液体复苏迈向个性化、多组学方案。“Endothelial Injury Markers”方向：以Synd和Ang-2为指导，在脓毒症晚期限制补液，预防容量过载并发症，关注内皮损伤标志物应用。“-Omics approaches”方向：通过蛋白组学特征，定义能从限制性补液策略获益的感染性休克患者亚组，借助多组学实现精准、个性化复苏。

如果将AI比喻成一辆需要驱动的马车，目前来看，是三匹马在拉着它前进，这三匹马分别是：算法、算力、大数据。有了大数据才能让计算机的学习变得可能。如何构建一个全流程、多模态的脓毒症队列是目前研究领域非常重要的一个话题。

所有亚型探索与精准治疗的突破，都依赖于高质量、标准化的多组学数据。为此，CMAISE（Chinese Multi-omics Advances In Sepsis）逐步构建了覆盖全病程的脓毒症数据库，并于2025年发布《脓毒症多组学数据库建设及应用》团体标准（T/CMEAS045-2025）。该数据库涵盖人口学特征、生命体征、病原体、凝血系统、呼吸系统、消化系统、循环系统、肾脏、脑病、功能随访（SF-36）十大核心临床指标，以及转录组（RNA）、蛋白质组（血浆蛋白）、代谢组（血浆代谢物）、表型组（电子病历）四大组学。

参与CMAISE-v2.0的条件：有ICU；新发脓毒症>2例/月；离心机（分离血清/血浆）；-80℃冰箱。

如何参与：通过机构伦理审批 → 患者筛查/入组 → 收集生物样本 → 填报EDC→ 半年期随访。

成为联盟单位享受的权益：获得CMAISE原始数据；原始论文署名；获得科研指导/协作/培训。 

2020年项目启动首例患者入组工作，2022年发布1.0版本，2024年迭代至1.5版本，2025年进一步升级为2.0版本。当前，超50家单位同步开展生物样本的收集与整理工作，涉及粪便、血浆、血清，以及有条件开展的医院所提供的肺泡灌洗液等样本类型。上述数据已在国家基因库完成备份备案，全流程管理体系完备，实现样本采集、处理、存储及数据归档的规范化与可追溯性，为后续多维度研究筑牢数据根基。

CMAISE实施过程管理：①研究团队培训：管床医生（筛查识别患者），研究生（EDC系统录入），护理组（量表随访），生物样本库实验员（生物样本处理）。②分中心的管理：分中心挂牌，组学数据培训，典型病例分享，研究进展。③生物样本质控：统一操作和试剂，标准化冷链，批次效应。

目前项目已覆盖多个主要地区，在样本收集过程中发现脓毒症存在显著的南北地域差异。以哈尔滨与海南为例，两地脓毒症患者的基因表达、转录组特征等存在明显不同，寒地环境下患者的基因表达谱与海南地区在分子层面呈现出较大差异。

由于临床数据获取相对容易、操作门槛低, 但基因组学数据的获取与处理对参与中心而言存在诸多难点。为助力各中心高效利用数据库开展研究、产出成果, 我们定期开展专项培训. 例如针对基因组学数据，讲解如何在特定时间节点获取超大规模数据(单时间点可达海量级)，并配套数据处理的视频教程, 通过系统培训与学习资源, 帮助大家突破技术瓶颈, 推动研究深入开展。

脓毒症亚型的精准划分是实现其个体化诊疗的核心突破口。唯有通过科学的亚型分类体系建立标准化分型，后续的精准治疗策略才能具备实施基础。然而，当前该领域面临的关键挑战在于亚型的可重复性差——即使针对同一批研究对象，不同研究者或研究团队采用不同参数设置、选择不同数据类型进行分析时，得出的亚型分类结果也往往存在显著差异，甚至出现“百人百样”的现象，严重制约了分型体系的临床转化价值。要解决这一问题，需在因果推断的研究框架下开展亚型与治疗疗效的关联性分析；而这一切的实现，均依赖于高质量脓毒症多组学数据库的构建。通过整合多维度分子生物学数据，该类数据库能够助力挖掘潜在的亚型特异性分子标志物，为提升脓毒症精准诊疗水平提供关键支撑。

作者介绍

章仲恒 教授

浙江大学医学院附属邵逸夫医院急诊医学科副主任，医学博士、主任医师、副教授、特聘研究员、博士生导师；浙江大学急救医学研究所副所长；浙江省医师协会急诊医师分会委员，浙江省医学会急诊医学分会青年委员；在Intensive Care Med、Nat Commun 等期刊发表SCI论著60多篇，担任NPJ Digital Medicine 杂志副主编，主持大数据人工智能方向国家自然科学基金3项、科技部重点研发(子)课题2项、浙江省自然科学基金重大项目1项；入选浙江大学医学院临床拔尖人才培育计划、浙江省医坛新秀培育项目、连续4年入选爱思唯尔高被引学者。