从国内外指南看CRPA的诊疗策略

作者：苏欣

单位：南京大学医学院附属鼓楼医院呼吸与危重症医学科

PA是仅次于大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌的第三大革兰阴性致病菌，中国细菌耐药监测数据显示我国PA对亚胺培南和美罗培南的耐药率已达28.1%，且近3年CRPA检出率呈持续上升趋势。在呼吸道感染中，CRPA的耐药率更高，可达41%，显著高于其他部位感染。

从分部位感染耐药PA的数据来看，CRPA感染患者的预后差，病死率高。血流感染总病死率为10%～26%，而广泛耐药PA（XDR-PA）感染菌血症患者30天粗死亡率高达62.5%。多重耐药PA（MDR-PA）尿路感染患者30天总死亡率为17.7%，90天总死亡率为33.9%。PA所致呼吸机相关性肺炎（VAP），粗病死率为42.1%～87%，归因死亡率为32%～42.8%，MDR-PA所致VAP死亡率增加1.34倍。CRPA所致烧伤感染的病死率达60%。

“DTR-PA”这一观点于2015年由美国疾病控制与预防中心（CDC）提出，并做了简单定义。2018年通过一项回顾性分析正式阐述了DTR-PA的概念及其对于临床治疗的影响，并将其定义为“对哌拉西林-他唑巴坦、头孢他啶、头孢吡肟、氨曲南、亚胺培南、美罗培南、环丙沙星、左氧氟沙星均耐药的铜绿假单胞菌”。这类菌株的治疗选择极其有限，已成为医院感染防控的重点目标。2022年IDSA发布了关于产广谱β-内酰胺酶肠杆菌（ESBL-E）、耐碳青霉烯类肠杆菌（CRE）和DTR-PA的治疗指南。

1. 2022年美国感染病学会（IDSA）指南对DTR-PA/MDR-PA的目标治疗建议

1.1  总体原则

对于碳青霉烯类耐药但对传统β-内酰胺类敏感的患者（OprD，占CRPA的20%～60%），反复进行药敏试验确认敏感药物，可以使用敏感的β-内酰胺类药物，足剂量延长滴注时间静脉注射（例如头孢吡肟2 g q8h，3 h静滴；备选新型β-内酰胺类药物，例如头孢洛生-他唑巴坦、头孢他啶-阿维巴坦或亚胺培南-西司他丁/瑞来巴坦等，以减少新型药物的过度使用，保护其抗菌活性）。

对于中重度感染或感染病灶局部控制不佳的患者，推荐首选新型β-内酰胺类药物，例如头孢洛生-他唑巴坦、头孢他啶-阿维巴坦，或亚胺培南-西司他丁/瑞来巴坦。在治疗过程中，仍需要动态监测药物敏感性，并确保临床症状改善。因为PA在抗感染治疗过程中容易产生新的耐药机制。

对于DTR-PA引起的非复杂性膀胱炎，首选新型β-内酰胺类药物，例如头孢洛生-他唑巴坦、头孢他啶-阿维巴坦，亚胺培南-西司他丁/瑞来巴坦，头孢地尔，或者氨基糖苷类药物。如果对β-内酰胺类不敏感，推荐多黏菌素E作为备选。

对于DTR-PA引起的非尿路感染，首选的抗菌药物是新型β-内酰胺类药物，例如头孢洛生-他唑巴坦、头孢他啶-阿维巴坦，或亚胺培南-西司他丁/瑞来巴坦。当以上药物不敏感或不耐受，可以选择头孢地尔。指南强调，需要获得药物敏感性结果来指导抗感染治疗。

1.2  单药与联合治疗

当确认新型β-内酰胺类药物，例如头孢洛生-他唑巴坦、头孢他啶-阿维巴坦，或亚胺培南-西司他丁/瑞来巴坦对DTR-PA敏感，不常规推荐联合抗菌药物治疗。

2. 2022年中国PA下呼吸道感染专家共识对PA感染的治疗原则

2.1  总体治疗原则

基于临床特征和药敏检测结果，选择抗PA活性强的抗菌药物。

根据药代动力学/药效学（PK/PD）理论选择充分的给药剂量、频次和恰当的用药方式。

在抗PA治疗过程中，应动态评估疗效和PA耐药状况，并根据疗效和耐药性的变化合理调整抗感染药物。

重视气道廓清、改善氧合、营养支持和保护脏器功能等抗感染以外的综合治疗。

纠正引起PA感染的危险因素，避免再次发生PA感染。

2.2  对CRPA/DTR-PA的目标治疗（表1）

（1）一线选择：对于CRPA/DTR-PA所致的肺部感染，若药敏试验显示其对头孢他啶-阿维巴坦、头孢洛生-他唑巴坦、亚胺培南-西司他丁/瑞来巴坦、美罗培南-法硼巴坦等新型酶抑制剂复合制剂敏感，可作为一线选择。

（2）二线选择：适用于上述药物耐药、不可及或不耐受的情况下，可选择头孢地尔。

（3）联合治疗：在上述药物耐药、不可及或不能耐受的情况下，可考虑使用以多黏菌素类药物为基础的联合治疗。

表1  PA-CAP和PA-HAP/VAP抗菌药物选择方案

注：PA：铜绿假单胞菌；CAP：社区获得性肺炎；HAP：医院获得性肺炎；VAP：呼吸机相关性肺炎；CRPA：碳青霉烯类耐药铜绿假单胞菌；DTR-PA:“难治”耐药性铜绿假单胞菌；MDR-PA：多重耐药铜绿假单胞菌。

（4）单药与联合决策：对于无显著基础疾病患者，建议选择一种有抗PA活性且肺组织浓度高的药物单药治疗。联合抗菌治疗主要用于危重症或具有MDR-PA危险因素的下呼吸道感染患者的经验性治疗，以及缺乏敏感治疗药物的耐药PA（如DTR-PA）感染的目标治疗。

（5）雾化治疗：对于DTR-PA感染或结构性肺病的PA慢性感染，吸入抗菌药物可作为静脉或口服治疗的补充。

（6）关于多黏菌素类药物：由于肺内药物浓度较低，以及异质性耐药等问题，即使多黏菌素类对PA敏感（MIC≤2 mg/L），使用时也应联合其他有抗PA活性的敏感抗菌药物。此类药物常见不良反应为肾毒性。对于下呼吸道感染，可联合雾化吸入给药。

3. 国内外指南对比与临床实践整合

目前针对PA的经验性治疗原则，国内外指南与共识十分类似。

共同点：均强调根据药敏结果进行个体化目标治疗、治疗过程中动态监测药敏结果，重视抗菌药物的PK/PD，以及优先推荐新型β-内酰胺类药物用于CRPA或DTR-PA的治疗。

互补之处：IDSA明确了碳青霉烯类耐药，同时传统β-内酰胺类药物敏感患者的选择策略，中国指南明确了CRPA或DTR-PA对于新型β-内酰胺类药物耐药的选择策略。

对于单药/联合治疗，需要参考更多的临床信息。经验性治疗需要判断耐药风险及病程严重程度。如果是低风险患者，可以选择单药治疗；如果是重症（脓毒症/脓毒性休克）或耐药高风险患者，可以采用联合治疗策略。目标治疗则更多参考药敏结果，根据具体的耐药情况及是否合并脓毒症或脓毒性休克，来选择单药治疗或联合治疗。

PA表现出耐药率高、治疗困难等特点。CRPA/DTR-PA感染已成为临床治疗的难点。2022年国内外PA感染诊治指南和专家共识在治疗药物推荐、治疗方案等方面做了详细更新。CRPA和DTR-PA目标治疗要依据动态药敏监测结果，感染部位、疾病严重程度，结合药物PK/PD特点合理选择抗菌药物。未来需要进一步探索PA耐药机制、开发新型抗菌药物，并优化联合治疗方案，以改善患者预后。

作者介绍

苏欣

南京大学医学院附属鼓楼医院呼吸与危重症医学科常务副主任，主任医师，教授；南京大学、南京医科大学、南京中医药大学博士生导师；中华医学会呼吸病学分会感染学组副组长，中国医师协会呼吸医师分会委员，中国医疗保健国际交流促进会临床微生物学分会常委，中国老年医学学会呼吸病学分会常委，中国医药教育协会临床微生物专业委员会常委，国家卫健委全国真菌病监测网专家委员会委员，江苏省医学会呼吸病学分会副主任委员暨感染学组组长，江苏省医学会细菌感染与耐药防治分会副主任委员，江苏省医师协会呼吸医师分会副会长暨感染学组组长，江苏省333工程二层次人才，美国科罗拉多大学医学中心访问学者；先后主持科技部重大专项课题1项，主持国家自然科学基金面上项目5项，在The Lancet Infectious Diseases、CID和CMI等杂志发表SCI论文100余篇，国内核心杂志论文100余篇。执笔参与编写《中国社区获得性肺炎指南》和《中国医院获得性肺炎指南》等指南和专家共识20余部。担任The Lancet Infectious Diseases和AJRCCM等杂志审稿专家。