绿假单胞菌下呼吸道感染局部抗感染治疗进展

作者：周华

单位：浙江大学医学院附属第一医院呼吸与危重症医学科

一、铜绿假单胞菌耐药与流行病学

铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa，PA）是非常重要的致病病原体，其在呼吸道标本中的分离率仅次于肺炎克雷伯菌和鲍曼不动杆菌，位居第三。对于PA引发的感染，由于其本身致病机制和耐药机制的复杂性，所以治疗比较困难。整体而言，仍有相当比例的PA对常用的β-内酰胺类及酶抑制剂复方制剂有一定的耐药性，对碳青霉烯类的耐药率在30%左右。多重耐药PA（MDR-PA）或难治性耐药PA（DTR-PA）为临床治疗带来极大的挑战。PA对新型β-内酰胺类酶抑制剂复方制剂（例如：头孢他啶-阿维巴坦）的敏感率较高（86.5%），即使是耐碳青霉烯的PA（CRPA），其对头孢他啶-阿维巴坦的体外敏感性也可以达到65.7%。

目前在国际上PA主要流行三个克隆株，分别为ST111、ST175和ST213。其中，ST175主要在欧美流行，其致病的毒力因子较少，毒力相对较弱，主要通过自身点突变产生耐药进化。我国主要流行的克隆株是ST111和ST235，它们能产生更多的毒力因子，也能够通过自身点突变进行耐药进化，同时还具备较强的与外界进行耐药基因交流的能力，向外界传递耐药基因，或从外界获取耐药基因，从而增强其耐药性。可能正是由于这种流行病学特点，才决定了PA拥有相对较强的致病能力和较复杂的耐药进化能力。此外，在我国长江中下游地区还进化出高毒力的ST463克隆株，其不仅毒力更强，还常常产KPC酶，在体外模型中使动物死亡时间更短且死亡比例更高，是国际上关注的新高危克隆株，其对头孢他啶-阿维巴坦的敏感率不是特别高。

二、铜绿假单胞菌下呼吸道感染的局部治疗

1.1  PA下呼吸道定植和感染的区分

PA急性下呼吸道感染包括肺炎（社区获得性肺炎、医院获得性肺炎和呼吸机相关性肺炎）、气管支气管炎、肺脓肿、脓胸。其中一个重要的问题是如何区分下呼吸道标本中培养的PA是感染还是定植，我们需要从以下几方面着手：①是否为合格的下呼吸道标本，不合格或来自上呼吸道的标本在判断感染方面依据不足。②培养阳性的患者是否存在明确的下呼吸道感染诊断，若没有相关诊断则培养阳性的意义不大。③是否有PA感染的高危因素，若没有，则定植的可能性较大。④PA出现的时间与下呼吸道感染发生或病情加重的时间是否相符合。⑤病情加重（如呼吸道感染加重、氧合下降、分泌物增多等）能否用非感染性原因解释。⑥是否在下呼吸道标本中多次分离到PA，且未覆盖PA的经验性治疗失败。呼吸道标本反复多次培养阳性比单次培养阳性更有价值，这也促使我们将PA作为目标病原体进行治疗。⑦使用敏感药物抗PA治疗有效，可反推PA可能为感染病原体。整体而言，PA定植和感染的判断仍然很困难。

1.2  治疗药物及策略

（1）敏感菌治疗：对于相对敏感的PA，可以选择敏感抗菌药物治疗。

（2）耐药菌治疗：对于泛耐药PA（XDR-PA）、MDR-PA或CRPA，下列药物敏感性相对较高：①多黏菌素类：敏感性超过95%，但临床有效率不足50%。②阿米卡星（氨基糖苷类）：临床应答率可达65%，但需使用25～30 mg/kg的大剂量，然而大剂量使用存在肾功能损伤和耳毒性的风险。国内指南推荐15～20 mg/kg，可能因单药剂量不足导致疗效欠佳，可能在联合治疗中发挥一定的作用。③头孢他啶-阿维巴坦：有限的临床研究显示其有效率为79%，30天病死率为13%；对该药敏感时，其临床效果优于多黏菌素和阿米卡星。2022年国外学者对接受头孢他啶-阿维巴坦治疗的MDR-PA或XDR-PA感染患者进行了一项回顾性队列研究，结果发现头孢他啶-阿维巴坦单药治疗的有效率优于其他药物，而且如果头孢他啶-阿维巴坦敏感，单药治疗和与其他药物联用，在疗效方面没有差别。因此指南建议，如果PA对头孢他啶-阿维巴坦敏感，则单药全身治疗。④头孢洛生-他唑巴坦：MDR-PA对头孢洛生-他唑巴坦的敏感性可达68.6%，临床有效率为81.8%。国内外多部指南也推荐其作为PA的治疗药物。

1.3  联合雾化吸入治疗

2016年美国感染病学会（IDSA）/美国胸科学会（ATS）指南提出，对于仅对氨基糖苷类或多黏菌素类（多黏菌素E或多黏菌素B）敏感的革兰阴性杆菌所致VAP患者，建议吸入抗生素联合全身使用抗生素，而不是单纯全身治疗。不论感染的微生物是否为MDR，对于单纯静脉用药无反应的患者，考虑辅助吸入抗生素治疗作为不得已的治疗手段是合理的。《中国成人医院获得性肺炎与呼吸机相关性肺炎诊断和治疗指南(2018年版)》也提出类似观点，即特定HAP/VAP患者可联合吸入性抗菌治疗。指南推荐，对于同时符合以下情况的患者：①致病菌为MDR的肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌等革兰阴性菌；②单纯全身用药肺炎部位药物分布不足，疗效不佳；③选择的拟吸入的抗菌药物对致病菌敏感。建议在全身抗菌治疗的基础上使用吸入抗菌药物，可用于吸入的抗菌药物有氨基糖苷类（包括妥布霉素、阿米卡星）及多黏菌素。这是由于肺泡-毛细血管屏障使得静脉给药后肺泡衬液药物浓度低，雾化吸入可提高肺泡衬液药物浓度，有利于控制感染。

阿米卡星在雾化吸入方面已经开展了多项动物实验及体外研究。机械通气患者采用专用肺部药物传送系统（PDDS）雾化吸入阿米卡星（400 mg bid）后，肺泡衬液药物浓度中位数为976.07 mg/L，而血清中位Cmax仅有0.85 μg/ml。另外，阿米卡星脂质体吸入混悬液在肺部的存留和释放时间更长，可以在痰液中获得稳定的较高浓度，同时进一步减少了全身暴露和毒性。埃及一项针对术后MDR-VAP/HAP的RCT中，在全身用药的基础上联合吸入阿米卡星（400 mg bid）具有更高的临床治愈率、更短的住ICU时间、更短的疗程、更短的机械通气时间和更低的肾毒性。我国武汉大学中南医院开展的一项针对MDR-VAP患者的RCT研究发现，吸入阿米卡星（400 mg tid）提高病原菌清除率、治疗后CPIS评分更低，而且没有发现血肌酐在治疗前后有显著变化。

黏菌素类药物也有相关研究见诸报道。2011年发表的一篇文章显示，在体外PK/PD模型中，单剂吸入160 mg甲磺酸盐多黏菌素E，肺泡衬液中多黏菌素E浓度可达9.53~1137 mg/L，而甲磺酸盐多黏菌素E 160 mg q8h静脉给药达稳态浓度情况下肺泡衬液浓度为1.48~28.9 mg/L。将一株敏感铜绿假单胞菌作为目标，吸入或静脉使用200万单位甲磺酸盐多黏菌素E 24小时，达到细菌计数小于100 CFU/ml目标的可能性分别为98.5%和11%。此外，目前最大的多中心回顾性研究，MDR-AB或MDR-PA的HAP患者接受多黏菌素E静脉治疗（10例）和静脉联合吸入治疗（69例），联合吸入治疗组临床有效率（66.7% vs. 47.6%；P=0.008）和微生物清除率（59.4% vs. 41%；P＜0.001)，显著高于对照组。而且多黏菌素类的肾脏毒性具有很大的个体差异，发生率为0～30%，危重症患者的发生率更高。一项包括100例重症患者的安慰剂对照研究发现吸入多黏菌素与吸入生理盐水相比，发生急性肾损伤的概率没有增加（22.4% vs. 25.5%；P=0.82）。所以，静脉联合雾化多黏菌素可提高临床有效率和微生物清除率，不增加急性肾损伤的发生风险。

1.4  局部不良反应

（1）气道痉挛或气道重构：多黏菌素可能引起气道痉挛和气道重构，发生率为10%～20%，需引起临床医生的关注。多黏菌素B可能对肺泡上皮细胞有毒性作用，硫酸盐多黏菌素E对气道重构的影响可能也大于甲磺酸盐多黏菌素E；吸入甲磺酸盐多黏菌素E出现气道痉挛比例（10%）较多黏菌素B（15%～20%）更低。

（2）急性呼吸窘迫和嗜酸细胞增多症：这是多黏菌素少见而严重的并发症。美国FDA推荐吸入新鲜配制药物（≤24小时），吸入非新鲜配制药物可能增加ARDS风险。

（3）气道微生态失衡：雾化吸入多黏菌素还需要关注对耐药菌的筛选。体外分析发现，鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯菌、PA对多黏菌素的耐药突变浓度远高于静脉给药时肺泡衬液的药物浓度，但吸入给药时浓度通常>100 mg/L。吸入多黏菌素后有报道在气道分泌物中分离到对其天然耐药的菌株，如变形杆菌等。笔者研究也观察到洋葱伯克霍尔德菌、革兰氏阳性菌、念珠菌等都可能会在雾化吸入多黏菌素以后成为气道内的优势菌，增加继发二重感染的风险。

所以我们强调，在急性感染期给予患者雾化吸入时，全身不良反应可能相对较小，但气道局部刺激以及微生态失衡需要密切关注。

1.5  装置选择

雾化吸入时要选择相应的装置，能够保证雾化颗粒直径在3 μm左右，利于药物在气道沉积。

（1）喷射雾化器：药液被高压气流和挡板冲撞粉碎，形成药雾颗粒；气压越高，流量越大，颗粒越小。

（2）超声雾化器：药液在超声作用下剧烈震动，形成无数细小气溶胶颗粒释出；释雾量较大；剧烈震荡使药液加温，可能影响药物的稳定性。

（3）振动筛孔雾化器：超声振动膜剧烈振动使药液通过固定直径的细小筛孔挤出，形成细小颗粒；筛孔越小，颗粒越小；雾化效率最高。

1.6  雾化吸入常用抗菌药物

国际上批准用于HAP/VAP雾化吸入的药物包括妥布霉素、阿米卡星、多黏菌素E和多黏菌素B。我国目前多用静脉剂型进行急性呼吸道感染雾化，需要注意不良反应。

2.1  高危因素

慢性结构性肺病，如在支气管扩张症、重度慢性阻塞性肺疾病、囊性纤维化（CF）、弥漫性泛细支气管炎等患者；长期接受糖皮质激素、免疫抑制剂治疗的患者及有获得性免疫缺陷综合征的患者；反复接受广谱抗生素治疗导致菌群失调的患者。

2.2  诊断依据

①存在PA慢性感染的高危因素；②患者有下呼吸道感染的临床症状体征和影像学上出现持续性的、新发的或加重的肺部渗出浸润、实变等；③合格标本的病原学阳性结果：1年内分离出PA（至少间隔3个月）2次。

2.3  治疗探索

PA慢性下呼吸道感染对患者的急性加重、肺功能下降、增加医疗支出、降低生活质量、甚至增加患者病死率等方面均会造成不同程度的影响。因此需要我们积极采取措施进行临床处理。目前针对PA慢性下呼吸道感染的治疗尚未形成完整的体系，但已有文献探索局部给药能否为此类患者带来获益。

现有研究证据主要集中于国外CF患者和国内支气管扩张合并PA慢性感染患者。也有研究提示吸入妥布霉素可以提高PA下呼吸道清除率，减少急性加重，延缓肺功能下降，改善生活质量，且不增加全身不良反应和目标菌耐药风险。

国内首个治疗伴PA感染的支扩症的Ⅲ期多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照、优效性研究，全球首创双研究终点—细菌负荷+生活质量。结果显示：痰培养PA负荷显著下降，患者生活质量显著改善，24小时痰量显著减少，痰脓性评分显著降低，甚至在第85天时妥布霉素组痰PA负荷仍有显著降低。该研究取得了双阳性显著性疗效。在肺功能方面，两组间肺功能（FEV₁）改善虽无显著差异，但研究结束时，试验组呈增加趋势，对照组呈下降趋势。在安全性方面，妥布霉素吸入溶液持续雾化吸入28天后，血药峰浓度仅为毒性阈值的1/14，体内妥布霉素药物暴露量处于绝对安全水平。雾化吸入妥布霉素85天，不增加耐药风险。

也有研究分析了口服环丙沙星+吸入多黏菌素清除慢性PA感染的疗效，与安慰剂组相比，口服环丙沙星2周+吸入多黏菌素2个月，没有明显增加患者的不良反应。此外，口服环丙沙星+吸入多黏菌素与吸入妥布霉素比较，两组间的疗效和不良反应均无显著差异。在疗程方面，吸入妥布霉素28天与56天比较，在疗效和不良反应方面也未见明显差异。吸入多黏菌素+口服环丙沙星与吸入妥布霉素+口服环丙沙星组别之间比较，也没有发现疗效和不良反应方面的差异，患者可能中断治疗的主要原因是消化道反应、光敏、喘息和急性加重。另外，在吸入方式方面，循环吸入妥布霉素与基于培养结果吸入妥布霉素相比，依然没有发现疗效和不良反应方面的差异。环丙沙星与安慰剂+循环吸入和基于培养吸入妥布霉素治疗比较，亦无疗效和不良反应的差异。

2017年发表的荟萃分析显示：单独雾化抗生素或与口服抗生素联合使用，对PA早期感染的清除较不使用抗生素要好，清除可能持续2年；尚没有足够的证据确定，与安慰剂或标准治疗相比，根除早期PA的抗生素策略是否可以降低病死率或发病率、改善生活质量。四项比较两种有效疗法的试验未能显示PA清除率的差异。目前还没有RCT研究静脉注射抗生素根除CF患者PA感染的可行性；推荐何种抗生素策略清除CF患者PA感染仍为时尚早。

三、结论与展望

现有研究证据支持局部治疗在PA急性下呼吸道感染中可以改善临床有效率，在慢性下呼吸道感染中能提高细菌清除率，但慢性下呼吸道感染中细菌清除率提高与生活质量改善、病死率下降的关系尚不明确。目前对于采用静脉联合雾化还是单独雾化等策略清除下呼吸道PA尚无明确结论，且证据级别较低。期待更多大规模、前瞻性且设计良好的研究进一步明确局部治疗的获益程度和最优方案，同时在临床应用中需密切关注局部治疗的不良反应。

周华

浙江大学医学院附属第一医院呼吸与危重症医学科副主任，博士，主任医师，博士生导师；首届国家优秀青年医师，中华医学会细菌耐药和感染防控分会委员，中华医学会呼吸病学分会青年委员，中华医学会内科学分会青年委员，中华医学会呼吸病学分会感染学组委员，浙江省医学会细菌耐药与防控分会常委，浙江省医学会呼吸病学分会委员，浙江省药学会感染药学专委会副主任委员，浙江省预防医学会社区卫生与疾病预防控专委会副主任，浙江省数理医学会感染性疾病委员会副主任委员。