结构性肺病患者合并PA感染的诊疗策略与要点

作者：张静

单位：复旦大学附属中山医院呼吸与危重症医学科

1. 急性PA下呼吸道感染

治疗目标包括症状和体征缓解或消失，实验室检查基本恢复正常，感染部位的病原菌清除，后期通过影像学随访观察病灶消散情况，同时结合症状、体征及外周血C反应蛋白、降钙素原、白细胞和中性粒细胞等感染相关指标的显著好转，综合判断是否结束抗菌治疗。相较于PA根除，症状改善是急性PA下呼吸道感染停用抗菌药物更为重要的指标。若初始治疗反应好，疗程为7～8天。如果患者处于粒细胞减少等免疫低下状态、并发血流感染、初始疗效差或有支扩症的肺部结构破坏，可以延长疗程至10～14天。

2. 慢性PA下呼吸道感染

（1）急性加重期，以“症状控制”为优先。应以整体观念考虑，力争控制当下症状并降低远期加重风险、延长生命。对于急性加重期合并PA感染的治疗，停药指标仍参考急性PA感染。但结构性肺病患者的疗程要长于非结构性肺病患者，可能会延长至10～14天。

（2）初次感染期，以“细菌根除”为核心：①有支扩症、囊性纤维化等结构性肺病的患者应定期（如每3～6个月1次）进行痰培养，以早期发现PA感染；②在病程中首次分离出PA时，应实施积极的病原体清除治疗；③长疗程抗菌治疗，一般为2周的口服或静脉治疗继以4～12周的吸入治疗。

（3）慢性稳定期，以“预防急性加重”为导向。如果患者慢性感染已稳定，但反复进行性加重，其治疗目标就是预防急性加重频次及严重程度。对于中重度支扩症每年急性加重≥3次的患者或急性加重对患者健康影响较大时，可考虑给予长疗程口服大环内酯类抗菌药物或周期性吸入抗菌药物抗PA治疗，若患者为PA慢性感染，则优先选择后者。

所以，对于结构性肺病合并PA感染患者，要针对不同阶段进行评估，然后选择恰当的治疗目标。

能够覆盖PA的药物有多种, 包括β-内酰胺类、喹诺酮类、氨基糖苷类及多黏菌素。我们应选择抗PA活性好且在肺内有充分浓度的药物。

1. 经验性治疗

随着近年来治疗理念的更新，非重症PA感染患者若满足以下条件可选择单用一种具有抗PA活性的抗菌药物治疗：①参考当地药敏数据和/或病史中PA分离菌株药敏、抗菌药物使用史等，若显示单一药物敏感；②药物肺组织浓度高。通常使用传统β-内酰胺类药物。以CRPA感染为例，若体外药敏结果显示头孢洛扎-他唑巴坦敏感，即使是单药也可作为目标治疗方案。但单药治疗必须严格遵循PK/PD原则，以确保肺泡上皮衬液药物浓度达标。需要注意的是，氨基糖苷类、多黏菌素不适合单药治疗肺炎。对于重症（如脓毒症）或有多重耐药铜绿假单胞菌（MDR-PA）危险因素的患者，选择联合治疗。

2. 目标抗菌治疗

一旦获得药敏试验结果，建议单用一种有活性的抗菌药物来针对性治疗敏感菌感染。所选药物在感染部位应有满意的药物浓度。治疗药物可选择传统β-内酰胺类、新型β-内酰胺类（头孢他啶-阿维巴坦、头孢洛扎-他唑巴坦、亚胺培南-西司他丁/雷利巴坦）。但对于粒缺、脓毒症以及感染性心内膜炎患者，建议联合治疗。

敏感药物不可及或不能耐受、或一线药物不敏感时，可考虑使用多黏菌素等药物的联合方案，吸入抗菌药物可作为静脉治疗的补充。

2021年ESCMID指南认为，对于CRPA，如果头孢洛扎-他唑巴坦在体外试验中敏感，建议使用该药进行治疗。对于亚胺培南-西司他丁/雷利巴坦、头孢地尔和头孢他啶-阿维巴坦的证据不足。对于联合治疗，该指南没有特别推荐但也没有反对，总体认为如果能够单药治疗，就选择单药。如果药物不可及，可以选择肺内浓度较低的药物进行联合治疗。对于非重症感染、CRPA感染风险较低的患者，尽量单药治疗。但需遵循PK/PD原则用药，以取得充分的抗菌药物暴露。

3. 如何评估药物对致病PA的活性

（1）在经验性治疗中，合理评估耐药性。依据是当地流行病学数据、患者个体的耐药菌感染危险因素，特别强调对于轻中症患者，应努力做到避免不必要的广谱和联合抗菌药物使用。

（2）在目标治疗中，注重药敏报告的解读。判断分离菌是否为治疗的目标菌，即鉴别分离菌为感染、定植或污染。目标治疗原则上根据药敏报告选择敏感药物治疗，但由于PA耐药机制复杂，适应性耐药机制可能造成体内-体外的不一致，该现象较多出现于慢性感染和生物被膜感染，因此应根据基础疾病、抗菌药物使用史、细菌体外药敏试验和初始针对性治疗结果进行综合判断。药敏表型有助于推断耐药机制，从而帮助临床医生选择抗菌药物。

对于PA感染，不建议常规进行耐药基因检测。在临床标本或菌株上测得耐药基因不宜作为选择抗菌药物的依据。首先，临床标本不能确定耐药基因源于致病菌；其次，耐药基因并不等同于耐药表型，PA的部分天然耐药机制需在抗菌药物选择性压力等外在因素作用下才会表达，如主动外排系统。

（3）对于目前无法进行药敏测试的药物，根据耐药监测数据以及耐药机制推断其敏感性。例如同为新型酶抑制剂复合制剂，美罗培南/法硼巴坦对于CRPA和DTR-PA的活性显著弱于头孢洛扎-他唑巴坦、头孢他啶-阿维巴坦和亚胺培南-西司他丁/雷利巴坦。

4. 局部抗菌治疗

结构性肺病合并PA感染也可以选择局部抗菌药物治疗。目前国产妥布霉素吸入溶液的适应证即为成人伴肺部PA感染的支扩症。此外，多黏菌素E、左氧氟沙星、氨曲南、阿米卡星等药物的吸入制剂已在临床中用于结构性肺病合并PA感染的治疗。

对于非囊性纤维化支扩症，吸入治疗能够使抗菌药物直接到达感染部位，气道局部可达到较高的药物浓度，且全身不良反应较小。对于痰培养PA阳性的稳定期中重度支扩症患者，长期经气道局部使用抗感染治疗，能显著降低痰菌负荷，甚至部分患者可达到痰菌根除，并且极少出现细菌耐药性和新的致病菌。痰菌量的下降最终降低了黏液的分泌，使患者的痰量和痰液脓性度明显改善。

关于吸入抗生素对非囊性纤维化支扩症患者的疗效和安全性有很多研究, 但结果并不一致。妥布霉素的研究经验最多, 其中一项RCT研究纳入了357例患者, 与安慰剂组相比, 治疗组痰液PA负荷显著下降, QOL-B-RSS评分显著改善, 不良事件发生率两组相当。其他研究还表明: 吸入型氨曲南效果欠佳; 雾化多黏菌素可降低PA密度、改善生活质量，但预防急性加重的效果欠佳; 庆大霉素没有吸入剂型; 甚至被寄予厚望的环丙沙星也没有达到预期的临床疗效。支扩症的发病机制除了慢性感染外, 还存在中性粒细胞炎症、气道功能障碍以及结构性病变, 这些因素相互作用形成恶性漩涡。稳定期支扩症患者雾化吸入抗生素停用后, 已根除了的细菌会重新出现, 甚至痰菌负荷会达到与治疗前相似的水平。

对于支扩症慢性PA感染的局部抗菌治疗，欧洲共识推荐：符合以下情况的患者可进行吸入型抗生素治疗：①1年至少加重3次或加重次数少但存在严重并发症；②痰培养PA阳性（条件性推荐，证据级别中等）。

对于非囊性纤维化支扩症，我国《成人抗感染药物下呼吸道局部应用专家共识》推荐：对痰培养PA阳性的稳定期中重度非囊性纤维化支扩症患者，选择妥布霉素雾化吸入治疗，长期雾化吸入治疗时建议28天周期性间歇给药；也可应用甲磺酸盐多黏菌素E雾化吸入治疗；暂不推荐使用吸入喹诺酮类治疗非囊性纤维化支扩症。

但在药物停用后，已根除的细菌可重新出现，甚至痰菌负荷会达到与治疗前相似的水平，因此经气道局部抗感染治疗对非囊性纤维化支气管扩张症患者的疗效和策略仍待探讨。

欧洲儿童和青少年支扩症指南推荐，对于支扩症的儿童/青少年，建议在初次或新发现PA后进行根除治疗（弱推荐，证据质量很低）。虽然证据是间接的，并且仅限于针对PA根除的成人患者的3项小型观察性研究，但建议在确认存在PA后立即开始根除治疗。由于缺乏证据，无法评论根除PA以外的其他病原体的治疗方法。

《中国成人支气管扩张症诊断与治疗专家共识》推荐：对于首次分离出PA且病情进展者，建议行病原体清除治疗，推荐环丙沙星500 mg bid治疗2周，或（二线）氨基糖苷类联合β-内酰胺类治疗2周，继以3个月的吸入黏菌素或妥布霉素。非首次分离PA者，暂不主张病原体清除治疗。

1. 气道廓清技术

痰液潴留是非囊性纤维化支扩症的核心病理环节，有效的气道廓清可显著改善预后。徐金富教授团队报道了支气管镜下气道廓清治疗对急性加重的支扩症患者疾病结局的影响，研究指出，疾病严重且基线症状明显的患者从该治疗中获益更多，显著延长出院后首次急性加重时间。

2. 生物被膜治疗

针对PA生物被膜，目前临床常用小剂量大环内酯类药物长程治疗。目前也有一些新的方法尚在研究中。大环内酯类药物的非抗菌作用主要体现在抗生物被膜、下调PA毒力因子、调节密度感知系统中的关键调节因子，以及免疫调节作用（天然免疫、下调炎症介质、调节炎性细胞功能等）。值得注意的是，大环内酯类药物对微生态的影响、耐药诱导、与其他抗生素的相互作用（与妥布霉素的拮抗作用），以及与其他常用药物的相互作用。

3. 免疫调节与营养支持

支扩症患者常存在免疫功能失衡，中性粒细胞过度激活加剧肺组织损伤。对于反复感染患者，可考虑使用免疫调节剂，但需严格把握适应证。加强营养支持，纠正慢性消耗状态。

综上，对于非囊性纤维化支扩症合并PA感染的治疗应分期管理、精准用药、综合干预。从初次感染的“根除细菌”到慢性期的“预防急性加重”，每一阶段的药物选择、疗程设计需根据治疗目标制定。同时，气道廓清、生物被膜治疗、免疫调节等非抗菌治疗措施与抗菌治疗同等重要，共同构成改善患者预后的关键支柱。未来，随着新型抗菌药物和抗炎药物的发展，非囊性纤维化支扩症的诊疗模式必将不断优化。

作者介绍

张静

上海市中山医院呼吸与危重症医学科副主任、慢性气道疾病亚专科主任，主任医师、教授、博士生导师；中华医学会呼吸病学分会青年学组副组长及慢阻肺学组委员，中国医师协会呼吸医师分会委员，中国健康促进与教育协会县域呼吸专业委员会副主任委员，中国抗癌协会肿瘤呼吸病学专业委员会常务委员，上海市医学会呼吸病学专科分会委员兼秘书长、慢阻肺学组组长；主攻方向：慢阻肺和肺部感染的临床诊治及研究。