曹彬教授：流感防控迈入“三位一体”时代

以下文章来源于NEJM医学前沿

近年，全球对流感疾病负担日益重视，流感药物研发从个人治疗扩展至家庭防控和群体阻断。2025年4月24日， 《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表国际多中心CENTERSTONE试验结果，证实抗病毒药物玛巴洛沙韦可显著阻断家庭内流感传播，在国际公共卫生界引发高度关注。

中日友好医院曹彬教授作为CENTERSTONE研究中国区主要研究者（PI），深度参与了研究设计与实施等全过程。就流感防控的现实挑战与研究背后的科学机制以及玛巴洛沙韦在流感防控体系中日益凸显的双重价值等话题，《NEJM医学前沿》副主编赵剑飞博士在论文发表后采访了曹彬教授。我们在此发布根据采访整理的文字稿。

请简要介绍中国呼吸道感染性疾病病因认识历史，以及流感对中国疾病负担的影响

中国社区获得性呼吸道感染的病原主要分为三类：典型细菌、非典型细菌和病毒。过去相当长一段时间内，临床医生普遍认为细菌和非典型细菌（如支原体、衣原体、军团菌）是主要致病病原。然而，自2003年“非典”疫情以来，随着诊断技术的进步和临床研究的不断深入，病毒感染在呼吸道疾病中的作用逐步被重新认识，呼吸道感染病因学认知也由“细菌主导”迈向了“病毒重估”的新时代。

2006年，我在国内率先创建临床感染病学与微生物检验捆绑式发展新学科——感染与临床微生物科，推动多个中心建立起苛养菌的培养与识别体系，显著提升了对肺炎链球菌、流感嗜血杆菌等主要呼吸道细菌病原体的检测能力。同时，我们将PCR技术引入临床病原检测，实现了对非典型病原体的快速、精准检测。基于上述基础，我们团队系统性地构建了中国呼吸道病毒病因学的研究框架，并先后主导开展了多项针对H1N1、H7N9及SARS-CoV-2等重大病毒的临床研究。这些发表于NEJM、Lancet、Chest等国际期刊的科研成果，不仅推动了中国病毒性肺炎诊断与治疗策略的进步，也提升了全球医学界对病毒在下呼吸道感染中致病作用的认知。我们通过一项涵盖全国33家医学中心的流行病学调查，发现病毒在社区获得性肺炎中的致病占比高达39%。这一系列研究促使病毒性肺炎首次被列入中国肺炎诊疗指南的独立章节，这也标志着中国在呼吸道病毒临床研究和认识方面领先欧美国家4～6年。

在这些病毒中，流感病毒是最重要的呼吸道病毒，其带来的公共卫生负担尤为显著。据估算，中国每年流感感染人数高达数千万，尤以冬春季节集中暴发为主。每年约有8.8万流感相关超额死亡。更令人担忧的是，流感病毒极易诱发继发性细菌性肺炎和侵袭性真菌感染，在部分高龄或基础病患者中可导致不可逆的肺组织破坏和严重并发症。

尤其值得注意的是，中国流感疫苗接种率常年维持在较低水平，公众对其重症风险的认知仍严重不足。这导致大量患者在发病初期未能及时就诊、接受抗病毒治疗或采取必要的防控措施。由此造成的“高感染率+低认知度+治疗延迟+易转重症”的局面，已成为中国流感防控的最大挑战之一。

正因如此, 我们呼吁提升流感早期识别能力, 加强公众教育和疫苗接种率, 推动抗病毒治疗的规范应用, 并探索通过药物阻断家庭传播的新路径, 以实现对流感等呼吸道病毒的有效控制。

CENTERSTONE研究结果对中国社会有何重要意义？

CENTERSTONE是一项大型国际多中心随机对照试验，旨在评估抗流感病毒药物玛巴洛沙韦在阻断家庭内流感传播中的有效性。与传统聚焦于个体治疗效果的抗病毒研究不同，CENTERSTONE首次将研究视角从“患者疗效”延伸至“家庭防控”，填补了“抗病毒药物在群体传播控制中能否发挥干预作用”这一全球尚未解决的临床空白。

作为全球多中心临床试验，该研究充分考虑了多代同堂的中国式场景。在中国，家庭成员之间的密切接触极易造成病毒快速传播，“一人患病，全家感染”的现象屡见不鲜。几年前在媒体广泛传播的真实故事《流感下的北京中年》就是一起典型病例：一名儿童感染流感病毒后传染给外祖父，后者因未能及时就诊最终不幸去世。这种多代共处的家庭结构决定了我们不能只关注患者本人，还必须思考如何保护高风险的家庭成员。基于这种临床需求与社会现实，CENTERSTONE研究将干预目标定位于通过治疗首发患者阻断病毒在家庭中的传播。

这项试验的主要终点是在第5天流感病毒从指示病例传播给家庭接触者的传播率。研究者以1:1比例将5~64岁的流感阳性指示病例随机分组，两组分别在患者出现症状后48小时内服用玛巴洛沙韦或安慰剂。

该研究开启之初恰逢新冠疫情大流行，疫情防控措施导致全球流感发病率大幅降低，计划在2~3个流感季完成入组的研究最终延长至5个流感季。面对入组困难和流行病学变化，研究团队及时调整入组标准、重新定义家庭成员的接触范围等关键参数，确保了研究的顺利完成，并保障了研究质量与科学性。CENTERSTONE研究最终纳入1457名指示病例和2681名家庭接触者。

研究结果显示相比安慰剂，玛巴洛沙韦可显著降低32%的家庭流感传播风险。这一结论为全球流感防控提供了新证据——抗病毒药物不仅可缓解患者自身症状，更可作为切断家庭传播链条的有效工具。因此，这不仅是药物适应证的拓展，更为公共卫生系统提供了可操作、可执行、可落地的干预策略。

在家庭结构与医疗资源压力并存的中国社会背景下，CENTERSTONE研究结果具有重要的现实指导意义。它不仅为临床医生提供了抗病毒治疗的新指征，也为国家流感防控政策的优化与疫苗策略的补充提供了有力支持。

中国研究者在哪些关键方面为CENTERSTONE研究作出了贡献？

CENTERSTONE研究的成功不仅得益于完善的全球合作机制，更离不开中国研究团队的深度参与和专业贡献。作为该研究全球指导委员会（Steering Committee）中唯一的中国医生，该研究所面临的研究场景不同于既往只纳入患者，而是需要同时纳入患者以及他们的家庭接触者，进而观察他们入组后流感在家庭环境中的传播。不难理解，研究过程中所面临各种复杂多变的情况。不同国家生活习俗、家庭居住环境、疫苗接种、基础疾病以及家庭传播的风险都存在较大变异性。项目组为了顺利完成这个试验，组建了来自全球的6人指导委员会，涵盖流行病学、统计学、病毒学、病毒组学以及临床专家。其中临床专家有2人，包括我和美国的Arnold Monto教授。我们详细讨论研究方案设计、研究中心遴选、策略制定和数据分析，对保障这个试验的顺利完成发挥了重要的科学指导作用。

能够承担这一职责并非偶然。这是基于我们团队在应对历次重大病毒性传染病（如H1N1、H5N1、H7N9和SARS-CoV-2）过程中积累的研究经验、应急能力以及在国际学术界的专业声誉。我们在早期方案讨论阶段即提出了多项切合中国实际的建议。例如，在人口密度高的中国社会，“家庭成员”一词若定义过于狭窄将大大限制研究入组效率。因此我们建议将“家庭成员”放宽为“同住人员”，这一修改显著提升了研究的可执行性和外推性，亦被国际同行所采纳。

我还参与了中国研究中心及研究者的遴选工作。我们始终坚持“选人重于选址”的原则——比起单位知名度，我们更看重研究者是否具备临床责任心、执行力和团队协作精神。事实证明，这一策略非常有效。中国研究中心在患者入组数量和随访质量上均表现优异，为研究结论的适用性与说服力提供了坚实基础。

更重要的是，这次研究充分展现了中国在全球感染性疾病研究中的独立价值与学术影响力。我们的意见和经验不仅被认真听取，而且在研究关键节点上发挥了实际作用。CENTERSTONE研究不仅是一次跨国合作的成功示范，更是中国临床研究团队走向国际舞台、实现从“参与者”到“共建者”身份跃升的标志。

在奥司他韦阻断流感传播的试验未能获得阳性结果的背景下，为何CENTERSTONE研究能够成功？

确实曾有研究尝试使用奥司他韦阻断流感病毒家庭传播，但未能获得阳性结果，原因可能包括病毒学作用机制的差异及研究设计的缺陷。相比之下，玛巴洛沙韦具备起效时间更早、让流感病毒载量下降更快的药理学优势，为其可能的传播阻断效果提供了坚实的科学基础。

玛巴洛沙韦是一种新型cap依赖性内切核酸酶抑制剂，作用机制独特，在病毒复制早期阶段即可发挥作用，显著抑制病毒RNA合成。临床研究已证实，单次口服玛巴洛沙韦即可快速降低体内病毒载量，加快病毒清除速度，从而缩短患者排毒期，降低其传染性。

奥司他韦虽然广泛用于流感治疗，但其机制为神经氨酸酶抑制剂，主要抑制病毒从感染细胞中的释放，起效时间相对较晚。因此，使用奥司他韦治疗流感时，病毒脱落持续时间较长，宿主在此期间仍可能排出大量活病毒，持续具有传染性。这是既往奥司他韦用于传播阻断研究未能获得阳性结果的一个关键原因。

此外，玛巴洛沙韦具备良好的耐受性和服药依从性：治疗仅需一次口服，简化了给药流程，大大提高了家庭使用场景下的可操作性。这些优势共同构成了CENTERSTONE研究的理论基础和实施前提。

CENTERSTONE研究将病毒学终点作为核心指标，设计了严谨的随机对照试验方案。与传统以患者个体为唯一受益对象的设计不同，本研究以流感患者为干预对象，以其家庭成员为主要受益人，是一种“治疗即防控”的公共卫生新模式。这种创新设计极具挑战性：必须确保家庭成员在特定时间窗内完成样本采集、判定家族成员间病毒株亚型是否一致，并尽可能排除混合感染对病毒学终点的干扰。

每一个试验设计细节都经历了多轮国际会议的反复推敲与讨论。虽然各国医疗体系存在差异，操作流程和伦理政策亦不尽相同，但中国研究团队在方案制定、执行推进和现场调度中展现出的严谨性、主动性和系统思维，为CENTERSTONE的成功实施提供了坚实保障，体现了中国科研力量在全球多中心研究中的重要角色和贡献，得到国际同行高度认可。

该研究对于中国流感防控体系将产生什么影响？对临床实践有哪些启示？

中国每年新发流感病例保守估计可达数千万例，重症及死亡人数近十万。然而，无论是公众还是部分临床医生，仍普遍低估流感潜在危害。公众往往将流感视为“重感冒”，对其诱发肺炎、心肌炎、真菌感染甚至致死风险缺乏认知。因流感去世的真实案例多次被媒体报道，虽然具有高度警示价值，却往往被视作个例。

CENTERSTONE研究成果为中国流感防控体系优化提供了新的理论支持和实践路径。它首次从临床治疗延展至传播阻断，为流感防控模式引入了“个体治疗—家庭保护—社会控制”的链式干预逻辑。

CENTERSTONE研究首次明确指出，玛巴洛沙韦不仅可有效缩短病程、减少病毒载量，还可显著降低家庭传播风险，其价值已超越“个体治疗”，而有望成为构建社区防控屏障的重要工具。尤其在中国流感疫苗接种率长期偏低的背景下，玛巴洛沙韦可成为现有疫苗策略的重要补充。特别是在疫苗与流行毒株匹配度偏低的年份，及时干预家庭首例患者，可为家庭成员提供实质性保护。

中国流感防控可考虑“疫苗+药物+传播阻断”三位一体的立体策略。这不仅是一种技术路径的升级，更是观念体系的更新。在此过程中，临床医生需在两方面积极作为：一是加强自身对流感病毒传播机制与抗病毒药物防控价值的理解，通过学术会议、继续教育、指南更新等途径，主动学习和传播治疗即防控的理念；二是积极开展科普宣传，提升高风险人群（如老年人、慢性病患者、儿童家庭等）对流感重症风险的认知，引导其科学接种疫苗，识别早期症状，并在第一时间接受抗病毒干预。

随着公众健康意识的提升与医学界防控理念的更新，玛巴洛沙韦可在中国流感防控体系中承担“治疗+传播阻断”的双重角色。我们也有理由相信，在包括中国在内的全球研究者共同推动下，流感的应对体系将逐步迈向“事前预防+事中控制+事后治疗”，真正实现对季节性流行病的科学化、精准化管理。

曹彬

主任医师、教授，中日友好医院副院长，国家呼吸医学中心常务副主任。学术兼职包括：中华医学会呼吸病学分会候任主委、WHO流感临床研究专家组组长等。国家杰出青年基金获得者、教育部长江学者特聘教授，长期致力于呼吸系统感染的防诊治研究。以第一或通讯作者（含共同）在NEJM、Lancet、Nat Med、Lancet Respir Med等杂志发表SCI论文200余篇，他引14万余次。主导制定WHO流感研究计划（2025—2030），主持制定国家级指南/共识13部，参与制定国际指南4部。获2024年吴阶平医药创新奖，以第一完成人获北京市科学技术进步一等奖、华夏医学科学技术奖一等奖，获首届“新基石研究员项目”资助。