ARDS的药物治疗价值

蒋进军复旦大学附属中山医院呼吸与危重症医学科发布于2025-02-18 浏览 2324 收藏

作者：蒋进军

单位：复旦大学附属中山医院呼吸与危重症医学科

急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）是一种剧烈的炎症反应综合征[1]，由于肺毛细血管内皮细胞和肺泡上皮细胞损伤造成弥漫性肺间质及肺泡水肿，导致急性低氧性呼吸功能不全或衰竭，其病因存在较大的异质性。ARDS的药物治疗价值主要体现在降低病死率，这也是判断ARDS治疗效果的“金标准”。本文将从ARDS的抗凝、抗炎、抗氧化、改善血管内皮功能、细胞修复、中医中药治疗等方面进行综述。

1. 抗凝治疗

2002年N Engl J Med 杂志发表的一项研究发现死腔分数增加是ARDS早期特征之一，且死腔分数升高与ARDS患者病死率呈正相关[2]。该研究也拉开了ARDS抗凝治疗的序幕。

（1）抗血小板治疗：2016年JAMA 杂志发表了LIPS-A研究结果，该研究发现阿司匹林不能阻止ARDS发展[3]。2022年JAMA 杂志发表的另一项研究结果显示抗血小板治疗不能降低Covid-19患者的病死率，但可以缩短器官支持时间[4]。

（2）活化蛋白C（APC）：2008年Am J Respir Crit Care Med 杂志发表的研究显示APC并不能改善ARDS患者预后[5]。随着其在脓毒症领域研究的失败，该药也在全球退市。

（3）抗凝：2021年N Engl J Med 杂志发表了一项研究，提示我们加强抗凝并不能改善Covid-19患者预后[6]。这似乎使得抗血小板治疗和抗凝治疗走入绝境。然而，2011年澳大利亚CHARLI-2研究发现雾化吸入普通肝素能够缩短ARDS患者机械通气时间，但患者病死率并无明显改善[7]。该研究发表10年后，2021年的CHARLI-3研究显示雾化吸入普通肝素能够预防ARDS发生，而且发生ARDS患者的Murray肺损伤评分相对更低[8]。

（4）纤溶：也有学者做了其他方面的研究。2020年发表的一项观察性随机对照试验发现，吸入链激酶组患者的病死率为35%，肝素组为70%，对照组（常规治疗）则为90%；与肝素或常规治疗相比，吸入链激酶后ARDS患者的氧合和呼吸力学改善更快[9]。由此可见，吸入链激酶能够改善ARDS患者预后。

2. 肺泡液体重吸收

ARDS会出现严重的非心源性肺水肿，肺泡液体重吸收主要是针对这一病理生理变化的治疗。

（1）肺泡液体清除：AP301是上皮钠通道抑制剂。Krenn等[10]研究发现吸入AP301能够减少ARDS患者肺水肿，这在SOFA评分≥11分的患者中有统计学差异，但对SOFA评分＜11分的患者无效。

（2）吸入β2受体激动剂：2011年Matthay教授等[11]研究发现雾化吸入β2受体激动剂增加ARDS患者病死率，包括60天病死率和90天全因病死率。因此，不建议对机械通气的ARDS患者常规使用β2受体激动剂治疗。2012年Gao Smith等[12]在Lancet 杂志发表文章显示全身使用β2受体激动剂同样会增加ARDS患者病死率。Festic等[13]在吸入β2受体激动剂基础上联合了吸入性糖皮质激素（ICS），发现该方案似乎能够减少ARDS的发生以及降低患者的病死率，但该研究样本量偏小。

3. 抑制花生四烯酸通路

1997年N Engl J Med 杂志发表的文章显示，尽管布洛芬可以减少脓毒症患者发热、心动过速、耗氧量和乳酸性酸中毒的发生，但其并不能预防休克或ARDS的发生，也不能提高生存率。

4. 抗炎治疗

（1）糖皮质激素：2016年Steinberg等[15]在N Engl J Med 杂志发表文章显示甲强龙不能降低ARDS患者病死率。2020年，Villar等[16]在非Covid-19患者中开展的一项多中心、随机对照研究，结果发现地塞米松可以改善ARDS患者预后。2020年RECOVERY研究得出结论：地塞米松能够降低有创机械通气Covid-19患者的病死率，但对于不需要吸氧的患者，地塞米松似乎增加病死率[17]。

（2）IL-6受体拮抗剂：在新冠疫情全球流行期间发表了大量有关托珠单抗的文章。2021年发表在N Engl J Med 杂志的一篇文章显示托珠单抗不能改善Covid-19患者预后[18]。Lance 杂志也在同年也发表了一项随机、对照、开放标签研究，提示托珠单抗可以改善Covid-19患者预后[19]。陆续也有其他文献报道显示IL-6受体拮抗剂似乎能够改善Covid-19患者预后[20]。这些研究从不同维度反映了IL-6受体拮抗剂在Covid-19患者中的作用。

（3）JAK抑制剂：2021年Lancet Respir Med 杂志发表了COV-BARRIER研究结果，发现巴瑞替尼能够改善重症Covid-19患者病死率，尤其是高流量吸氧或无创通气患者，差异具有显著性，在其他患者中并未发现明显的统计学差异[21]。2022年，Lancet 杂志发表的研究显示，在因Covid-19住院患者中，巴瑞替尼显著降低了死亡风险[22]。N Engl J Med 杂志在2021年发表了一项研究，结果显示托法替尼降低了Covid-19住院患者第28天死亡或呼吸衰竭风险，建议在早期或病情较轻的患者中应用[23]。2022年Lancet 杂志发表了一篇JAK抑制剂对死亡影响的Meta分析，提示JAK抑制剂（主要是巴瑞替尼）在降低Covid-19住院患者病死率方面有一定的应用价值[24]。

（4）他汀类药物：2014年N Engl J Med 杂志发表的研究显示辛伐他汀不改善ARDS患者预后[25]。同期发表的另一项研究也发现瑞舒伐他汀不能改善脓毒症相关ARDS患者预后[26]。2022年BMJ 杂志发表的文章提示阿托伐他汀不能改善Covid-19患者预后[27]。

5. 抗氧化治疗

（1）维生素C：2019年JAMA 杂志发表了CITRIS-ALI随机临床试验结果，研究发现维生素C能够降低ARDS患者病死率，该研究推荐的维生素C剂量为50 mg/kg q6h，连用4天，ARDS患者病死率明显降低[28]。N Engl J Med 杂志在2022年发表的研究显示维生素C似乎增加了脓毒症患者的病死率[29]。这两项研究结果背道而驰。

（2）ω-3脂肪酸：在2011年JAMA 杂志发表的研究显示添加ω-3脂肪酸使急性肺损伤患者的预后恶化，增加了患者的病死率，延长了机械通气时间，且28天内无ICU时间和28天内无器官衰竭时间均劣于对照组[30]。2018年一项Meta分析发现ω-3脂肪酸可以降低脓毒症所致ARDS患者的病死率[31]。来自伊朗的研究发现，添加ω-3脂肪酸可以改善重症Covid-19患者预后[32]。但该研究样本量太小，并且存在一些偏倚，因此研究结论仍有待商榷。

6. 改善血管内皮功能

血管内皮在ARDS发病过程中发挥重要作用，因此有学者针对血管内皮功能开展了一些研究。

（1）干扰素β-1a：2020年JAMA 杂志发表的一项研究分析了静脉注射干扰素β-1a对中度至重度ARDS患者死亡和无机械通气天数的影响，结果显示干扰素β-1a不能改善ARDS患者病死率[33]。

（2）吸入一氧化氮（NO）：NO能够迅速改善氧合指数，降低肺动脉高压，效果非常好，因此成为临床研究的热点。然而，2016年Gebistorf等[34]研究发现吸入NO未能降低ARDS患者病死率。笔者认为，应筛选出对NO有反应的ARDS患者，根据其临床表型或者特征，有选择地进行NO治疗，而不是通用。

7. 细胞修复

（1）角质细胞生长因子（KGF）：KGF曾被寄予厚望，其在动物实验中的效果非常好。但在2017年Lancet Respir Med 杂志发表的初步研究结果显示KGF使ARDS患者预后恶化，其并未改善ARDS患者的生理或临床结果，甚至可能对健康有害[35]。

（2）肺泡表面活性物质（SP）：也有研究试图通过吸入SP达到改善ARDS预后的目的，尽管其改善氧合的效果较好，但患者病死率并未下降[36]。

（3）干细胞：一项同种异体间充质干细胞治疗中度至重度ARDS的研究发现，干细胞治疗组（40例）病死率较对照组（20例）增加了1倍[37]。2021年发表的研究发现脐血干细胞能够降低Covid-19所致ARDS患者的病死率，以及炎症因子水平[38]。印度尼西亚的一项研究也发现干细胞能够降低重症Covid-19患者病死率[39]。鉴于干细胞治疗相关研究样本量均较小，上述结论仍需大样本前瞻性随机对照研究证实。

8. 中医中药治疗

2019年国内学者在Crit Care Med 杂志发表的研究显示中药注射液治疗重症社区获得性肺炎能够降低病死率[40]。2020年钟南山院士牵头开展了一项血必净注射液治疗重症Covid-19的多中心前瞻性队列研究，但由于当时武汉疫情迅速得到控制，来不及有较大的样本量入组。从有限的资料来看，血必净注射液能够明显改善重症新冠肺炎患者的肺炎严重指数（PSI）风险评级和临床预后，且未增加药物安全风险[41]。

9. 肌松剂的使用

2010年法国的一项针对早期ARDS治疗的随机对照研究中有30%的ARDS患者实施了俯卧位通气，结果显示肌松剂降低了ARDS患者的病死率[42]。但2019年N Engl J Med 杂志发表的另外一项研究结果却得出相反的结论，该研究显示肌松剂并不能降低ARDS患者病死率。该研究为随机对照研究，并非双盲研究，研究中仅有12%~13%的患者实施了俯卧位通气，对照组在48～96小时甚至超过96小时仍有10%~15%的患者使用肌松剂[43]。所以笔者认为该研究并不能代表标准的ARDS救治，所该研究整体设计并不严格，其结论也有待商榷。

10. 小分子物质治疗

目前比较有代表性的小分子物质是西维来司他钠，一种中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂。2017年日本学者在Respirology 杂志发表了一项大样本回顾性研究，结果显示：西维来司他钠组（n=1997例）患者90天死亡风险下降了17%，并且急性肺损伤/ARDS患者30、60、90天生存率均显著提升。鉴于回顾性研究的证据级别，现阶段也有多中心前瞻性研究在进行中，我们也期待会有更有力的研究结果出现。

11. 小结

我们使用药物救治ASRDS患者的目的是提高其生存率。从现有研究来看，吸入链激酶、吸入肝素可以改善ARDS患者预后，降低死亡率。但目前国内还不能使用，因为超适应证使用，ARDS患者的病死率较高，因此也需要更多的循证医学证据来支撑。对于重度ARDS患者，优先推荐地塞米松；甲强龙似乎不能改善ARDS患者预后，但临床应用比较广泛。希望未来能有关于地塞米松、甲强龙以及对照组的研究来探讨对ARDS患者病死率的影响。IL-6受体拮抗剂对于重度Covid-19患者有一定的治疗价值。此外，巴瑞替尼等JAK抑制剂在Covid-19患者中也显示出了很好的治疗效果。肌松剂、中药制剂以及中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂也都有潜在的发展前景。维生素C和ω-3脂肪酸在ARDS中的相关研究似乎得出了矛盾的结果，未来也需要有更多的研究加以明确。此外，阿司匹林、活化蛋白C、他汀类药物、NO、SP等在ARDS中的应用仍值得探讨。需要注意的是，现有研究提示β2受体激动剂和KGF增加ARDS患者病死率。β2受体激动剂目前很少全身使用，但局部使用仍然常见，其与ICS联用似乎能改善ARDS患者的预后，因此要注意合理使用此类药物。KGF-2在动物实验中的效果较好，未来的临床研究结果值得期待。ARDS的药物治疗，仍然需要有更多的循证医学证据，最终能够降低ARDS患者的病死率，改善预后。

参考文献（向下滑动查看全部文献）

[1] Thompson BT, Chambers RC, Liu KD. Acute Respiratory Distress Syndrome[J]. N Engl J Med, 2017, 377(6):562-572.

[2] Nuckton TJ, Alonso JA, Kallet RH, et al. Pulmonary dead-space fraction as a risk factor for death in the acute respiratory distress syndrome[J]. N Engl J Med, 2002, 346(17):1281-1286.

[3] Kor DJ, Carter RE, Park PK, et al. Effect of Aspirin on Development of ARDS in At-Risk Patients Presenting to the Emergency Department: The LIPS-A Randomized Clinical Trial[J]. JAMA, 2016, 315(22):2406-2414.

[4] REMAP-CAP Writing Committee for the REMAP-CAP Investigators, Bradbury CA, Lawler PR, et al. Effect of Antiplatelet Therapy on Survival and Organ Support-Free Days in Critically Ill Patients With COVID-19: A Randomized Clinical Trial[J]. JAMA, 2022, 327(13):1247-1259.

[5] Liu KD, Levitt J, Zhuo H, et al. Randomized clinical trial of activated protein C for the treatment of acute lung injury[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2008, 178(6):618-623.

[6] REMAP-CAP Investigators, ACTIV-4a Investigators, ATTACC Investigators, et al. Therapeutic Anticoagulation with Heparin in Critically Ill Patients with Covid-19[J]. N Engl J Med, 2021, 385(9):777-789.

[7] Dixon B, Schultz MJ, Smith RJ, et al. Nebulized heparin is associated with fewer days of mechanical ventilation in critically ill patients: a randomized controlled trial[J]. Crit Care, 2010, 14(5):R180.

[8] Dixon B, Smith RJ, Campbell DJ, et al. Nebulised heparin for patients with or at risk of acute respiratory distress syndrome: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial[J]. Lancet Respir Med, 2021, 9(4):360-372.

[9] Abdelaal Ahmed Mahmoud A, Mahmoud HE, Mahran MA, et al. Streptokinase Versus Unfractionated Heparin Nebulization in Patients With Severe Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS): A Randomized Controlled Trial With Observational Controls[J]. J Cardiothorac Vasc Anesth, 2020, 34(2):436-443.

[10] Krenn K, Lucas R, Croizé A, et al. Inhaled AP301 for treatment of pulmonary edema in mechanically ventilated patients with acute respiratory distress syndrome: a phase IIa randomized placebo-controlled trial[J]. Crit Care, 2017, 21(1):194.

[11] National Heart, Lung, and Blood Institute Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS) Clinical Trials Network, Matthay MA, Brower RG, et al. Randomized, placebo-controlled clinical trial of an aerosolized β₂-agonist for treatment of acute lung injury[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2011, 184(5):561-568.

[12] Gao Smith F, Perkins GD, Gates S, et al. Effect of intravenous β-2 agonist treatment on clinical outcomes in acute respiratory distress syndrome (BALTI-2): a multicentre, randomised controlled trial[J]. Lancet, 2012, 379(9812):229-235.

[13] Festic E, Carr GE, Cartin-Ceba R, et al. Randomized Clinical Trial of a Combination of an Inhaled Corticosteroid and Beta Agonist in Patients at Risk of Developing the Acute Respiratory Distress Syndrome[J]. Crit Care Med, 2017, 45(5):798-805.

[14] Bernard GR, Wheeler AP, Russell JA, et al. The effects of ibuprofen on the physiology and survival of patients with sepsis. The Ibuprofen in Sepsis Study Group[J]. N Engl J Med, 1997, 336(13):912-918.

[15] Steinberg KP, Hudson LD, Goodman RB, et al. Efficacy and safety of corticosteroids for persistent acute respiratory distress syndrome[J]. N Engl J Med, 2006, 354(16):1671-1684.

[16] Villar J, Ferrando C, Martínez D, et al. Dexamethasone treatment for the acute respiratory distress syndrome: a multicentre, randomised controlled trial[J]. Lancet Respir Med, 2020, 8(3):267-276.

[17] RECOVERY Colaborative Group, Lim WS, Emberson JR, et al. Dexamethasone in Hospitalized Patients with Covid-19 -Preliminary Report[J]. N Engl J Med, 2021, 384(8):693-704.

[18] Rosas IO, Bräu N, Waters M, et al. Tocilizumab in Hospitalized Patients with Severe Covid-19 Pneumonia[J]. N Engl J Med, 2021, 384(16):1503-1516.

[19] REMAP-CAP Investigators, Gordon AC, Mouncey PR, et al. Interleukin-6 Receptor Antagonists in Critically Ill Patients with Covid-19[J]. N Engl J Med, 2023, 389(25):2341-2354.

[20] RECOVERY Collaborative Group. Tocilizumab in patients admitted to hospital with COVID-19 (RECOVERY): a randomised, controlled, open-label, platform trial[J]. Lancet, 2021, 397(10285):1637-1645.

[21] Marconi VC, Ramanan AV, de Bono S, et al. Efficacy and safety of baricitinib for the treatment of hospitalised adults with COVID-19 (COV-BARRIER): a randomised, double-blind, parallel-group, placebo-controlled phase 3 trial[J]. Lancet Respir Med, 2021, 9(12):1407-1418.

[22] RECOVERY Collaborative Group. Baricitinib in patients admitted to hospital with COVID-19 (RECOVERY): a randomised, controlled, open-label, platform trial and updated meta-analysis[J]. Lancet, 2022, 400(10349):359-368.

[23] Guimarães PO, Quirk D, Furtado RH, et al. Tofacitinib in Patients Hospitalized with Covid-19 Pneumonia[J]. N Engl J Med, 2021, 385(5):406-415.

[24] RECOVERY Collaborative Group. Baricitinib in patients admitted to hospital with COVID-19 (RECOVERY): a randomised, controlled, open-label, platform trial and updated meta-analysis[J]. Lancet, 2022, 400(10349):359-368.

[25] McAuley DF, Laffey JG, O'Kane CM, et al. Simvastatin in the acute respiratory distress syndrome[J]. N Engl J Med, 2014, 371(18):1695-703.

[26] National Heart, Lung, and Blood Institute ARDS Clinical Trials Network; Truwit JD, Bernard GR, et al. Rosuvastatin for sepsis-associated acute respiratory distress syndrome[J]. N Engl J Med, 2014, 370(23):2191-2200.

[27] INSPIRATION-S Investigators. Atorvastatin versus placebo in patients with covid-19 in intensive care: randomized controlled trial[J]. BMJ, 2022, 7:376:e068407.

[28] Fowler AA 3rd, Truwit JD, Hite RD, et al. Effect of Vitamin C Infusion on Organ Failure and Biomarkers of Inflammation and Vascular Injury in Patients With Sepsis and Severe Acute Respiratory Failure: The CITRIS-ALI Randomized Clinical Trial[J]. JAMA, 2019, 322(13):1261-1270.

[29] Lamontagne F, Masse MH, Menard J, et al. Intravenous Vitamin C in Adults with Sepsis in the Intensive Care Unit[J]. N Engl J Med, 2022, 386(25):2387-2398.

[30] Rice TW, Wheeler AP, Thompson BT, et al. Enteral omega-3 fatty acid, gamma-linolenic acid, and antioxidant supplementation in acute lung injury[J]. JAMA, 2011, 306(14):1574-1581.

[31] Chen H, Wang S, Zhao Y, et al. Correlation analysis of omega-3 fatty acids and mortality of sepsis and sepsis-induced ARDS in adults: data from previous randomized controlled trials[J]. Nutr J, 2018, 17(1):57.

[32] Doaei S, Gholami S, Rastgoo S, et al. The effect of omega-3 fatty acid supplementation on clinical and biochemical parameters of critically ill patients with COVID-19: a randomized clinical trial[J]. J Transl Med, 2021, 19(1):128.

[33] Ranieri VM, Pettilä V, Karvonen MK, et al. Effect of Intravenous Interferon β-1a on Death and Days Free From Mechanical Ventilation Among Patients With Moderate to Severe Acute Respiratory Distress Syndrome: A Randomized Clinical Trial[J]. JAMA, 2020, 323(8):725-733.

[34] Gebistorf F, Karam O, Wetterslev J, et al. Inhaled nitric oxide for acute respiratory distress syndrome (ARDS) in children and adults[J]. Cochrane Database Syst Rev, 2016, 2016(6):CD002787.

[35] McAuley DF, Cross LM, Hamid U, et al. Keratinocyte growth factor for the treatment of the acute respiratory distress syndrome (KARE): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 2 trial[J]. Lancet Respir Med, 2017, 5(6):484-491.

[36] Spragg RG, Lewis JF, Walmrath HD, et al. Effect of recombinant surfactant protein C-based surfactant on the acute respiratory distress syndrome[J]. N Engl J Med, 2004, 351(9):884-892.

[37] Matthay MA, Calfee CS, Zhuo H, et al. Treatment with allogeneic mesenchymal stromal cells for moderate to severe acute respiratory distress syndrome (START study): a randomised phase 2a safety trial[J]. Lancet Respir Med, 2019, 7(2):154-162.

[38] Lanzoni G, Linetsky E, Correa D, et al. Umbilical cord mesenchymal stem cells for COVID-19 acute respiratory distress syndrome: A double-blind, phase 1/2a, randomized controlled trial[J]. Stem Cells Transl Med, 2021, 10(5):660-673.

[39] Dilogo IH, Aditianingsih D, Sugiarto A, et al. Umbilical cord mesenchymal stromal cells as critical COVID-19 adjuvant therapy: A randomized controlled trial[J]. Stem Cells Transl Med, 2021, 10(9):1279-1287.

[40] Song Y, Yao C, Yao Y, et al. XueBiJing Injection Versus Placebo for Critically Ill Patients With Severe Community-Acquired Pneumonia: A Randomized Controlled Trial[J]. Crit Care Med, 2019, 47(9):e735-e743.

[41] 刘学松, 宋元林, 关伟杰, 等. 血必净注射液治疗重症新型冠状病毒肺炎的多中心前瞻性队列研究[J]. 中华危重病急救医学, 2021, 33(7):774-778.

[42] Papazian L, Forel JM, Gacouin A, et al. Neuromuscular blockers in early acute respiratory distress syndrome[J]. N Engl J Med, 2010, 363(12):1107-1116.

[43] National Heart, Lung, and Blood Institute PETAL Clinical Trials Network; Moss M, Huang DT, et al. Early Neuromuscular Blockade in the Acute Respiratory Distress Syndrome[J]. N Engl J Med, 2019, 380(21):1997-2008.

[44] Kido T, Muramatsu K, Yatera K, et al. Efficacy of early sivelestat administration on acute lung injury and acute respiratory distress syndrome[J]. Respirology, 2017, 22(4):708-713.

作者简介

蒋进军

复旦大学附属中山医院呼吸与危重症医学科副主任、RICU主任
主任医师，教授
中华医学会呼吸病学分会危重症医学学组委员
中国医师协会呼吸医师分会危重症医学工作委员会委员
中国老年学和老年医学学会老年呼吸与危重症医学分会常委
中国老年医学学会呼吸病学分会呼吸危重症工作委员会委员兼秘书
中国研究型医院学会呼吸病学专业委员会委员
中国医学装备协会呼吸病学装备技术专业委员会常委
上海市中西医结合学会呼吸诊疗技术专委会副主委
上海市医学会呼吸病学专科分会委员
主持国家自然科学基金2项、上海市重点课题1项
发表论文40余篇，SCI收录20篇
主编专著2部、主译1部，获得专利授权10项

声明：

本文仅用于学术内容的探讨和交流，不用于任何商业和推广。临床实践需根据患者的具体情况选择适宜的处理措施。

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