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干细胞治疗ARDS,未来之星?

蒋磊 重庆医科大学附属第一医院PCCM-RICU 发布于2024-10-08 浏览 868 收藏

作者:蒋磊

单位:重庆医科大学附属第一医院PCCM-RICU

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一、概述

我们对干细胞的认识多来源于文献。急性呼吸窘迫综合征(ARDS)干细胞治疗的主要细胞是间充质干细胞(mesenchymal stem cells,MSCs),这是一种起源于中胚层且来源广泛、具备多分化潜能的成体干细胞。以骨髓提取干细胞为例,它可以向上皮细胞、神经元细胞、肺细胞、软骨细胞、脂肪细胞、肌细胞、肠上皮细胞等进行分化。临床常用的MSCs主要来源于脂肪组织、脐带以及骨髓,其中骨髓来源的MSCs(BM-MSCs)占35%,脂肪组织来源的MSCs(AT-MSCs)占19%,脐带来源的MSCs占23%。通常认为脐带来源的MSCs更容易提取。MSCs治疗ARDS主要源于其以下特点:自我复制,低免疫原性,高活性(分化能力),趋炎性(免疫调节),不成瘤,多向分化能力,旁分泌,归巢。归巢是MSCs非常重要的一个特点,MSCs被注入体内后,可以定植到特定的损伤部位,然后分化为相应的细胞进行组织修复。MSCs的主要功能是组织再生、器官修复、免疫调节、抗凋亡。
目前已有大量临床前研究将干细胞用于ARDS治疗中,并且其中很多研究都获得了阳性结果。文献显示,MSCs可以分泌多种调节因子、细胞因子、生长因子以及胞外囊泡,具有调节过度的炎症反应,抑制中性粒细胞,杀灭病原体,使巨噬细胞极化(从促炎向抗炎转化);胞外囊泡能够减轻肺水肿,进行线粒体转移,有利于修复受损的上皮细胞。

在ClinicalTrials. gov网站,以“mesenchymal stem cell”为主题词检索发现有1276项研究。在ARDS治疗方面,也有大量的临床前研究和Ⅰ期、Ⅱ期临床转化研究。COVID-19的流行大大促进了MSCs在ARDS领域的临床应用。以“ARDS”“mesenchymal stem cell”为主题词进行检索发现了46项研究。詹庆元教授牵头开展了干细胞治疗ARDS的多中心随机对照试验(RCT),非常期待该研究结果的发布。

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二、MSCs在经典ARDS中的应用

2014年Respir Res杂志发表了一项临床研究,这是由我国研究团队开展的MSCs临床试验,研究显示:中-重度ARDS患者输注单剂量1×106cells/kg AT-MSCs是可行和安全的,能够改善ARDS患者的氧合,但该研究的样本量较小,效果差强人意,平均住院日、住ICU时间以及脱机时间均无显著差异。2019年发表的START临床研究发现,中-重度ARDS患者输注单剂量10×106cells/kg BM-MSCs是安全的,虽然不能降低病死率,但能显著改善氧合,降低肺泡内细胞因子(AngⅡ、IL-6、sTNFR-1)浓度,这也说明,MSCs能够发挥抑制ARDS炎症反应的作用。2022年发表在Intensive Care Med 杂志的Must-ARDS临床研究显示,输注单剂量9×108cells/kg BM-MSCs是安全的,能缩短住ICU和机械通气时间,降低28 d病死率。

Invimestrocel是一种BM-MSCs,在国外已经上市,主要用于治疗肺炎相关的ARDS,该产品虽然不能缩短机械通气时间,但可能改善存活率,且具有较好的耐受性。2023年,Crit Care 杂志发表的一篇Meta分析探讨了MSCs在ARDS中的安全性和有效性,这篇文章证实了MSCs的安全性不劣于标准治疗,不会带来额外的不良事件,并且MSCs可能会降低ARDS患者的病死率。

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三、MSCs在COVID-19相关ARDS中的应用


Remestemcel-L也是一种BM-MSCs,中-重度COVID-19相关ARDS患者输注2×106 cells/kg是安全的,两组不良事件发生率相似,但并不改善病死率和缩短机械通气时间。在2022年发表的一项研究中,COVID-19相关ARDS患者输注UC-MSCs(1×106 cells/kg)3剂,结果发现:多次重复输注不增加严重不良反应,虽然组间比较氧合指数并无显著差异,但组内比较,在0~7天氧合指数明显上升。ORBCEL-C是一种UC-MSCs,中-重度COVID-19相关ARDS患者输注400×106 cells/kg是安全的,但并不能改善肺功能,患者的氧合指数也无明显差异。

ExoFlo是一种BM-MSCs的胞外囊泡(15 ml)。研究发现危重COVID-19相关ARDS患者输注15 ml是安全的;对于18~65岁的患者,输注两剂能降低60 d病死率。目前针对该药物的Ⅲ期临床试验(NCT 05354141)已开始,期待最终结果的发布。2023年发表的Meta分析表明,COVID-19相关ARDS患者输注MSCs,不良事件方面未见显著差异。由于Meta分析纳入的随机对照研究在方法、细胞剂量、输注次数等方面存在较大差异,因此,MSCs治疗“可能”能够降低病死率。

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四、MSCs治疗ARDS临床研究现状


在MSCs治疗经典ARDS的研究中,样本例数都很少,所以统计病死率等数据统计的意义有限。在MSCs治疗COVID-19相关ARDS研究中,样本量也普遍偏少,是否由于MSCs成本高而限制了它的研究,具体情况不得而知。此外,现有研究中的MSCs来源不同【COVID-19相关ARDS研究多为脐带来源,经典ARDS研究中多为骨髓来源】,是否会导致研究结果的差异,这也需要进一步研究加以验证。另外,不同研究中MSCs的剂量也存在很大差异,例如1×106 cells/kg,10×106 cells/kg,9×10cells/kg,不同研究中输注的次数也不同,这就导致我们无法获知MSCs治疗最优的来源、最优的剂量、最优的方案以及最佳的时机。

2024年Intensive Care Med Exp 杂志发表的一篇综述提到,目前MSCs联合ECMO治疗ARDS已经进行了Ⅰ、Ⅱ期临床试验,证明了MSCs治疗的安全性和有效性,并准备开展Ⅲ期临床试验,但针对MSCs治疗ARDS的研究仍然处于初级阶段,尤其对于ECMO患者,MSCs与膜肺是否有相互作用,其分泌的炎性因子/调节因子是否会被膜肺吸附,这些问题都需要更深入地分析探讨。
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五、小结


MSCs用于ARDS患者是安全的,但回顾现有的研究也提示我们,MSCs的优势并没有非常明显的体现。目前的临床研究样本量偏小,未来需要大样本研究加以证实。MSCs能否成为治疗ARDS的未来之星,仍然需要进一步研究,希望针对ARDS的治疗能有更有效的方法,这也是我们的不懈追求。


   参考文献    

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[1] Zhou T, Yuan Z, Weng J, et al. Challenges and advances in clinical applications of mesenchymal stromal cells[J]. J Hematol Oncol, 2021, 14(1):24. 
[2] Curley GF, O'Kane CM, McAuley DF, et al. Cell-based Therapies for Acute Respiratory Distress Syndrome: Where Are We Now?[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2024, 209(7):789-797. 
[3] Zheng G, Huang L, Tong H, et al. Treatment of acute respiratory distress syndrome with allogeneic adipose-derived mesenchymal stem cells: a randomized, placebo-controlled pilot study[J]. Respir Res, 2014, 15(1):39.
[4] Matthay MA, Calfee CS, Zhuo H, et al.Treatment with allogeneic mesenchymal stromal cells for moderate to severe acute respiratory distress syndrome (START study): a randomised phase 2a safety trial[J]. Lancet Respir Med, 2019, 7(2):154-162. 
[5] Wick KD, Leligdowicz A, Zhuo H, et al. Mesenchymal stromal cells reduce evidence of lung injury in patients with ARDS[J]. JCI Insight, 2021, 6(12):e148983. 
[6] Bellingan G, Jacono F, Bannard-Smith J, et al. Safety and efficacy of multipotent adult progenitor cells in acute respiratory distress syndrome (MUST-ARDS): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled phase 1/2 trial[J]. Intensive Care Med, 2022, 48(1):36-44. 
[7] Ichikado K, Kotani T, Kondoh Y, et al. Clinical efficacy and safety of multipotent adult progenitor cells (invimestrocel) for acute respiratory distress syndrome (ARDS) caused by pneumonia: a randomized, open-label, standard therapy-controlled, phase 2 multicenter study (ONE-BRIDGE)[J]. Stem Cell Res Ther, 2023, 14(1):217. 
[8] Wang F, Li Y, Wang B, et al. The safety and efficacy of mesenchymal stromal cells in ARDS: a meta-analysis of randomized controlled trials[J]. Crit Care, 2023, 27(1):31.
[9] Bowdish ME, Barkauskas CE, Overbey JR, et al. A Randomized Trial of Mesenchymal Stromal Cells for Moderate to Severe Acute Respiratory Distress Syndrome from COVID-19[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2023, 207(3):261-270. 
[10] Monsel A, Hauw-Berlemont C, Mebarki M, et al. Treatment of COVID-19-associated ARDS with mesenchymal stromal cells: a multicenter randomized double-blind trial[J]. Crit Care, 2022, 26(1):48. 
[11] Gorman EA, Rynne J, Gardiner HJ, et al. Repair of Acute Respiratory Distress Syndrome in COVID-19 by Stromal Cells (REALIST-COVID Trial): A Multicenter, Randomized, Controlled Clinical Trial[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2023, 208(3):256-269. 
[12] Lightner AL, Sengupta V, Qian S, et al. Bone Marrow Mesenchymal Stem Cell-Derived Extracellular Vesicle Infusion for the Treatment of Respiratory Failure From COVID-19: A Randomized, Placebo-Controlled Dosing Clinical Trial[J]. Chest, 2023, 164(6):1444-1453. 
[13] Cao JK, Hong XY, Feng ZC, et al. Mesenchymal stem cells-based therapies for severe ARDS with ECMO: a review[J]. Intensive Care Med Exp, 2024, 12(1):12.


    作者介绍    

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蒋磊
重庆医科大学附属第一医院主治医师,医学博士。中国医师协会呼吸医师分会呼吸危重医学学组症青年委员,专攻呼吸危重症、重症肺炎、脓毒症、多器官功能障碍、休克、ARDS等疾病的诊治。主要研究方向为重症肺炎、ARDS、脓毒症、感染、容量管理和血流动力学监测等。擅长呼吸支持、CRRT、ECMO、PiCCO、重症超声、床旁支气管镜检查和灌洗、迷你气切、肺动脉漂浮导管等重症诊疗技术。目前承担院内科研项目2项,参与重庆医科大学未来医学青年创新团队支持计划1项、科卫联合项目1项、国家自然科学基金项目1项;以第一作者公开发表SCI文章6 篇,发表CSCD核心中文文章5篇。


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