作者：黄絮
单位：国家呼吸医学中心 中国医学科学院呼吸病学研究院 中日医院呼吸中心2018年Nat Med杂志发表了一篇有关人工智能（AI）与Sepsis的文章，目的是比较经过训练的AI医生是否比人类医生在补液和血管活性药使用方面表现更佳，进而改善Sepsis患者预后（降低病死率）。该研究通过大数据（来自两家中心9万多训练病例集，48个变量）对AI医生进行训练，然后验证AI医生的表现。结果发现，相较于人类医生，AI医生给出的Sepsis治疗方案中血管活性药使用更多，而静脉补液量更少。该研究也表明，AI医生选择的Sepsis治疗方法的价值似乎高于人类医生。如果将AI处方的液体量和血管活性药作为基线数据，无论是血管活性药或补液量的增减，患者死亡率都是增加的。这一研究让我们不禁对于与Sepsis类似的综合征—ARDS也产生了浓厚的兴趣：AI是否能帮助临床医生做出ARDS诊治的更优决策。
自新冠疫情暴发以来，与AI相关的ARDS的研究文献也越来越多。目前针对ARDS，无论是诊断还是治疗仍然问题多多，例如：大多数ARDS患者都面临多脏器功能不全的问题，而呼吸重症医生就会面对大量繁杂的数据（信息过载），管理机械通气患者时，呼吸重症医生必须处理至少236个变量，并且需要持续、动态地对这些变量进行识别、分类、关联，其中有相当一部分医生缺乏ARDS的诊断和治疗经验。信息过载和复杂的“综合征”诊断可能导致ARDS识别不足。ARDS目前的痛点：一是识别晚，二是患者的治疗反应差异大。当前有关ARDS的AI主要工作是预测，但我们更希望做到的是给患者一个更好的临床结局，也就是AI辅助决策应该优先于AI辅助预测。
全球最大的ARDS观察性研究——LUNG SAFE研究已经提示我们ARDS的漏诊率高达40%。而这其中有一大部分原因是来自胸片的误诊。所以近年来在AI识别ARDS胸片方面做了很多研究。
2021年发表在Lancet Digit Health 杂志的一项研究通过胸片深度学习[卷积神经网络（convolutional neural network，CNN）]来早期检测ARDS。CNN深度学习算法与普通的机器学习不同，其具有表征学习能力，能够按其阶层结构对输入信息进行平移不变分类。以下图为例，如果要判断输入的图像是一辆小汽车而不是其他，首先需要提取这辆车的所有特征，然后通过卷积和池化的方式对初始特征数据进行降维和简化，将其变为数量相对少但识别性非常强的特征，然后再将其合并起来，成为全连接层。也就是，如果一个物体具有ABCD的特征，CNN就认为其是X。
输入层：网络的输入，以上图像为例，一般代表一张图片的像素矩阵。
卷积层：卷积神经网络（CNN）中最重要的部分，通过卷积操作获取图像的局部区域信息。
池化层：对数据进行降采样（down sampling），缩小数据规模，收集关键数据，同时提高计算速度。
全连接层：将学到的特征表示映射到类标签空间，起到分类器的作用。上述研究采用深度CNN早期识别符合ARDS诊断的胸片，预训练队列59.5万张胸片（CheXpertV1.0和MIMIC-CXRV1.0），机器学习常见的14种胸片表现。然后再予ARDS训练队列8072张胸片，其中80%为训练集，同时有2名医生独立审查（对胸片ARDS的可能性进行评分，1～8分）；20%为内部验证集，也同时有6名医生独立审查，包括1名放射科医生。经过上述训练，再予958张胸片进行深度CNN训练。结果发现，经过深度CNN训练的内部测试集和外部验证集的ROC曲线下面积（AUC）都可以达到90%左右，并且AI与临床医生和放射科医生的识别率相当一致。在AI出现之前，临床医生对ARDS胸片诊断的一致性较差，这种不一致性主要来源于影像学（67%），而且这种不一致性在对相关人员进行训练后并未得到改善。一项多中心平行随机试验基于ARDS柏林定义中的胸片标准，通过在线教育模块训练来提高重症医学医师和研究人员鉴别ARDS的准确性，将参与者按1:1随机分配为两组，干预组经过在线教育模块训练后进行评估正确识别ARDS胸片，对照组在评估正确识别ARDS胸片后进行在线教育模块训练。结果发现：教育干预对参与者答案的正确数量没有影响。干预组胸片评定者的总体一致性为0.296，对照组为0.272（干预组正确率为58%，对照组为56%，P=0.15）。临床医生与AI结合起来能否提高对ARDS的诊断准确率并且降低医生的工作量？2017年密歇根大学的一项回顾性研究纳入了115例患者（急性缺氧性呼吸衰竭，定义为机械通气时PaO2/FiO2＜300 mmHg）的414张胸片，至少6名医生单独审查并给出：①是否存在ARDS；②医生对诊断的自信度。研究将患者分为三种诊断方式：a场景是临床医生先诊断，然后AI再诊断（AI辅助医生）；b场景是AI先诊断，临床医生再辅助诊断（医生辅助AI）；c场景是AI和临床医生同时诊断（医生和AI平均评分）。结果发现b和c场景的诊断效能最佳，且b场景医生只需为20%的胸片进行诊断，c场景医生则需要全部阅片。由此可见，如果临床中应用AI辅助，可以大大减少临床医生的工作量，并且能够提高诊断效能。
图源：NPJ Digit Med, 2023, 6(1):62.
疾病异质性高是ARDS救治的难点，这种异质性导致针对ARDS的很多治疗方案都是阴性结果，包括PEEP（ALVEOLI研究、LOVS研究、EXPRESS研究）、肌松剂（ROSE研究）、肺复张（ART研究）、药物（激素、他汀类药物、干细胞、阿司匹林......）等。所以有学者开始了针对ARDS亚型的研究。2014年的一项研究采用了潜在类别分析（LCA）方法探讨了ARDS的亚表型，结果发现：低炎亚型预后好，适合低PEEP；高炎亚型预后差，适合高PEEP。然而，细胞因子检测限制了该模型的应用，能否依据常用临床指标快速确定亚型？2021年另一项研究通过LCA方法寻找COVID-19相关ARDS患者亚型及对激素的反应。研究将COVID-19患者分为通过LCA方法筛选出的ARDS亚型和经典ARDS亚型（高炎/低炎亚型），结果发现：通过LCA方法确定的ARDS亚型，对于患者预后的鉴别作用更强。Class 1和Class 2亚型90 d和180 d的死亡率高于经典ARDS亚型。与Class 1亚型相比, Class 2亚型具有更高的促炎标志物、肌钙蛋白、肌酐和乳酸水平, 更低的碳酸氢根水平和血压。Class 2亚型90 d死亡率显著高于Class 1亚型。该研究纳入的指标在临床中比较容易获得。
真实世界的ARDS患者能否适用于这样的分组，用机器学习的方式找到常用临床指标（生命体征和常用实验室指标）。上述研究采用了相对比较全面的实验室指标，还有一项研究使用了进一步简化的实验室指标。这是一项回顾性观察性队列研究，验证了两种AI临床分类模型，用于在两个ARDS患者观察队列中分配ARDS亚型，以LCA衍生的亚型为金标准。主要模型仅包含生命体征和实验室变量，次要模型包括主要模型中的所有预测变量，并增加了通气变量和人口统计学。该研究通过机器学习的方式遴选了更简单的临床和实验室指标，作为第三个实验集和验证集。结果发现使用了简化的ARDS亚型指标预测与使用所有变量预测所得结果类似。通过ROC曲线可以发现，内部测试集的AUC是92%，外部验证集的AUC也能达到88%。这说明AI简化的ARDS分类模型也具有非常好的临床预测价值，并且这些简化的预测指标都可以从电子病历系统获得。这一AI简化的ARDS亚型还能够预测PEEP的反应性。在这一新的亚型中，仍然分为高炎组和低炎组，结果也发现，在高炎组，高PEEP患者的死亡率低于低PEEP患者，而在低炎组，高PEEP和低PEEP患者的死亡率没有统计学差异。在校正了年龄、氧合指数之后，此种差异依然存在。相较于传统分组（例如SOFA评分或氧合指数），AI简化的ARDS亚型对预后的预测更准确。
ARDS患者的临床数据实时变化，詹庆元教授团队采用纵向生理亚表型，抓取CHARDS队列患者第1天至第3天的数据，按照变化趋势分为三组。结果发现不同亚表型对高/低PEEP治疗存在异质性。Group 1高PEEP组患者的60 d病死率显著低于低PEEP组，而Group 2和Group 3中高PEEP组患者的60 d病死率均高于低PEEP组，验证集呈现出相似的结果，生存曲线也呈现出相似的趋势。所以这种纵向动态指标的变化对于评估患者的治疗反应非常有帮助。
AI还能辅助ARDS药物治疗选择。目前激素治疗ARDS仅有一项来自西班牙的大型RCT研究，该研究使用地塞米松20 mg×5 d序贯10 mg×5 d或至拔管时停用，最终该研究得到阳性结果。但该研究激素剂量较大，并且无法保证这种方法对所有ARDS患者都有用。除了该研究，还有其他多项有关激素治疗ARDS的研究得出阴性结果，这可能与并未纳入能够明确获益的ARDS患者有关。前叙采用LCA方法寻找COVID-19相关ARDS患者亚型的研究也观察了患者对激素的治疗反应，结果发现简易分型也能够观察到患者对激素的反应，高炎组患者激素治疗效果优于低炎组。
詹庆元教授团队也对AI辅助ARDS激素治疗开展了研究，在CHARDS数据库中进行相关的数据采集，通过一系列数据预处理，选择合并症、免疫抑制状态、病原体种类、白细胞，通过K-means算法聚类探究不同亚型患者的临床特征、结局和治疗反应的异质性，最终对模型进行评估及敏感性分析。外部验证集选择了大型真实世界数据库eICU，通过相同的流程最终评估模型的可重复性。研究目的是观察ARDS患者对激素治疗的反应。通过AI区分两个亚型（Cluster 0和Cluster 1），两类患者对不同剂量激素具有不同的反应，根据激素使用量不同，将患者分为无激素组、中小剂量激素组[＜1 mg/（kg·d）]、高剂量激素组[≥1 mg/（kg·d）]。结果发现，对于Cluster 0亚型患者，中小剂量激素组死亡率（58.82%）低于无激素组（62.10%）和高剂量激素组（64.87%）（P=0.827）；对于Cluster 1亚型患者，无激素组死亡率（38.97%）低于中小剂量激素组（53.57%）和高剂量激素组（49.67%）（P=0.038）；生存曲线也呈现相对应的趋势。在eICU中出现了相似的结果，Cluster 0亚型患者中小剂量激素组死亡率低，Cluster 1亚型患者，无激素组死亡率低。外部验证有统计学差异。所以，我们认为目前Actionable AI非常有前景，未来非常值得去深入研究，也希望能够开发简约模型，以可及的临床和生理指标替代综合指标（生理、临床、实验室、影像、生物学、组学）。
Actionable AI辅助ARDS管理目前已经显示出良好的态势，它可以辅助ARDS早期诊断，也可以辅助呼吸支持方案和用药（激素和其他药物）选择，还可以辅助判断预后（疾病进展、气管插管、脏器功能衰竭、院内死亡、院感等）。相信未来我们有更多机会用AI帮助我们判断患者对众多治疗的反应。当然AI也存在很多局限性（例如AI目前还是黑箱操作），希望未来能有一种床旁实时检测工具，能够早期帮助临床医生判断ARDS的治疗效果。
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中日友好医院呼吸与危重症医学科，副主任医师，副教授，硕士研究生导师，医学博士；中华医学会呼吸病学分会呼吸治疗学学组委员，中国医学装备协会呼吸病学装备技术专业委员会委员，中国老年学和老年医学学会老年呼吸与危重症医学分会委员，中国康复医学会呼吸康复专业委员会呼吸与危重症医学学组委员，北京医学会重症医学分会青年委员会委员，美国AHA心肺复苏主任导师；THORAX杂志中文版编委，北京市住院医师规范化培训第二届专业委员会委员，中华医学会医疗鉴定专家库成员，国家感染防控专家库成员。
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