2020年至2022年中国重症医学临床研究进展

刘付蓉，翁利，杜斌北京协和医院内科ICU 发布于2024-05-29 浏览 3297 收藏

作者：刘付蓉，翁利，杜斌

单位：北京协和医院内科ICU

来源：中华重症医学电子杂志2024年第10卷第1期

近年来中国重症医学的发展突飞猛进，相关的机制研究、治疗及疗效评估均有所突破。同时由于新型冠状病毒疫情仍在持续，重症医学是病毒感染的最后一道防线，疫情对中国重症监护的挑战也持续存在。本文对2020年至2022年来中国重症医学的临床研究进展进行归纳总结。

一、新型冠状病毒肺炎

新型冠状病毒肺炎（COVID-19）的发病机制目前仍未明了，有研究认为病毒载量可能会影响疾病的发生和进展。一项前瞻性观察研究发现血浆中冠状病毒的RNA水平和病毒RNA载量与COVID-19的危重症程度有关。血浆中的病毒RNA载量与宿主反应失调的关键特征相关，提示病毒复制失控在本病的发病机制中起着重要作用。痰液中的病毒载量和病情严重程度呈正相关。从有症状到病毒阴转的时间约为30 d，无法短时间清除病毒也导致了疾病严重状态的延迟。

COVID-19肺炎所致的危重症较多，因此，许多研究着力于将患者进行分层，寻找预后的危险因素，早期干预以期达到改善预后的效果。一项前瞻性观察研究发现过敏毒素（补体片段）-NET轴的过度激活在COVID-19中发挥了病理作用，早期干预过敏毒素的激活可能有助于防止血栓形成和疾病的发展。入院后24 h内白介素-6（IL-6）和乳酸脱氢酶（LDH）是评估COVID-19严重程度的独立预测参数，其早期下降可能与更好的预后有关。研究者同时开发了一个简化的免疫失调指数（IL-6与淋巴细胞计数之比的水平）来定义COVID-19中的免疫失调，认为淋巴细胞减少的程度和炎症细胞因子（尤其是IL-6）的增加与COVID-19患者的不良结局有关。男性、年龄较大、LDH水平高、评估的中性粒细胞与淋巴细胞比值以及直接胆红素水平高是COVID-19患者28 d病死率的独立预测因素。早期病毒的直接损伤、随后的细胞因子级联反应的后续攻击可能会导致心肌损伤，非幸存者的心脏生物标志物具有双峰模式，TnI水平升高的COVID-19患者进展为重症、需要ICU监护治疗和死亡的风险明显更高，与轻度/中度患者相比，重度/危重患者在入院后第1周内的心脏标志物水平明显更高，这些患者病死率明显较高。胃肠道症状很常见，但与疾病的严重程度或预后差无关。在收入ICU的COVID-19重症患者中，出现器官衰竭的比例较高，超过一半的患者在28 d内死亡，表明对重症护理资源的需求同样很大。

在治疗方面，COVID-19仍面临着巨大的挑战。一项荟萃分析纳入了2826例COVID-19重症患者，发现皮质类固醇的使用可能降低急性呼吸窘迫综合征（ARDS）患者的病死率，这一作用在COVID-19和非COVID-19ARDS患者中皮质类固醇类型和剂量之间是一致的。另一项回顾性研究分析了244例COVID-19患者合并ARDS使用地塞米松的预后，增加剂量与死亡风险升高显著相关：每增加10 mg，死亡风险增加4%。清醒俯卧位联合高流量氧疗（HFNC）治疗COVID-19重症患者安全有效，可减少重症患者转化为危重症的比例，减少气管插管的需要。与无创通气相比，患者在使用HFNC时感觉更舒适，对医护人员的需求减少。早期应用清醒俯卧位治疗COVID-19继发急性低氧性呼吸衰竭（使用HFNC＜24 h）可提高28 d生存率。俯卧位总体提高通气-血流匹配，主要通过减少无效腔，但是这种效果在仰卧位后很快消失，俯卧位不能长期耐受时，俯卧位和侧卧位序贯也可改善氧合。而无法撤机的患者，早期气管切开定义为在＜14 d侵入性机械通气（IMV）行气管切开术，可缩短IMV时间及ICU住院时间，病死率无明显差别。

二、脓毒症

脓毒症导致社会疾病负担重，它的发病率及治疗效果影响着ICU的质量，少数患者处于持续危急状态，消耗大量的医疗资源。一项回顾性研究纳入了共1902家医院，从医疗质量控制数据采集系统中收集与医院及ICU特征相关的数据、脓毒症质量控制相关的指标，得出结论：脓毒症休克病例数越多的医院，其脓毒症休克的病死率越低。现有一些动物研究探讨脓毒症的发病机制，旨在找出新型治疗靶点，降低病死率。一项研究纳入ICU的57例脓毒症患者并分析其血清半乳糖凝集素3（Gal-3）的作用及其作为脓毒症相关急性肾损伤（AKI）的潜在治疗靶点。在控制年龄、AKI和急性生理学和慢性健康状况评价（APACHEⅡ）评分之前和之后血清Gal-3是AKI和ICU病死率的一个独立预测因素。在Gal-3抑制剂组，7 d病死率从对照组的61%显著降低到28%（400 mg Gal-3抑制剂组）和22%（1200 mg Gal-3抑制剂组）。此外，有研究对14例脓毒症患者、26例急性阑尾炎患者和19例健康志愿者的中性粒细胞进行代谢组学分析。研究发现脓毒症患者的Warburg效应显著改变，糖酵解调节脓毒症中性粒细胞的趋化和吞噬功能。糖酵解抑制是脓毒症中嗜中性粒细胞免疫抑制的原因之一，可能与磷脂酰肌醇3激酶-蛋白激酶B（PI3K-Akt）-缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）通路介导的LDH抗体下调有关。南京医科大学附属医院探讨免疫抑制中性粒细胞的免疫功能，脂多糖刺激后中性粒细胞亚组分化；浸润的中性粒细胞对周围Tregs起免疫调节作用；PD-L1高表达亚群在直接接触模式下具有免疫抑制作用，包括抑制T细胞活化和诱导T细胞凋亡和转分化。入院时PD-L1自然杀伤细胞的百分比是预测病死率的新型预后生物标志物，有助于提高脓毒症患者序贯器官衰竭评估（SOFA）评分的预测能力。这些研究可能带来新的脓毒症治疗靶点。

除了发病机制外，研究还探讨了脓毒症预后相关的危险因素，旨在早期识别危重患者，及早实行个体化治疗。一项前瞻性队列研究利用中国Kadoorie生物库的数据研究脓毒症相关病死率与基线体质量指数和腰围的关系，发现体重偏低和腹部肥胖与10年内脓毒症相关死亡的风险增加有关。营养不良加上更高的感染和器官功能障碍发生率，以及更高的病死率，都表明中低收入国家在脓毒症治疗中面临着沉重的负担。传统研究认为病原学对脓毒症的预后很重要。一项荟萃分析发现培养阳性或阴性与脓毒症的病死率无关，培养阳性的脓毒症患者的住院时间和机械通气时间更长。宏基因组测序为早期识别脓毒症的病原体提供了良好的诊断效能。肠道菌群的高通量DNA测序可能识别出发生院内感染和继发性感染的高风险患者。

治疗方面，复苏策略和血管活性药物的应用仍然是研究的热点。去甲肾上腺素作为感染性休克的一线药物，脓毒症休克患者早期使用去甲肾上腺素可降低短期病死率，缩短实现目标血压的时间，减少6 h内静脉输液量，但早期组与晚期组的ICU住院时间无显著差异。在接受去甲肾上腺素治疗的感染性休克患者中，结合珠蛋白水平升高与28 d病死率升高相关。此外，液体复苏也是脓毒症的重要治疗手段。一项回顾性研究比较了不同输液速度的脓毒症患者的早期预后，发现相比于更慢的液体复苏速度，以0.25~0.50 ml/（kg·min）的速度开始液体复苏可能与更早的休克恢复和更低的28 d病死率相关。感染性休克人群异质性高，根据临床指标（年龄、心率、APACHEⅡ等）分成5级，有助于在精准医学的背景下调整复苏策略。一项RCT研究纳入了469例脓毒症患者，随机分为常规治疗组或山莨菪碱组，结果发现山莨菪碱并不能改善脓毒症患者的病死率。

三、心肺复苏及体外膜肺氧合的应用

在急危重症医学中，心搏骤停仍然是考验临床救治能力的重点，而心肺复苏后的患者康复治疗亦是治疗的难点。针对风险人群，女性在经历过心肺复苏后的总体出院生存率低于男性，女性的神经系统预后不佳。在接受心肺复苏的成年患者中，与接受表面降温的患者相比，血管内降温更快的降温速度和更稳定的降温过程缩短了患者ICU住院时间，并且更多患者获得良好的神经系统预后。在中国，体外膜肺氧合（ECMO）患者的病死率和医疗费用相对较低，但存在较大的地区和季节性差异。这些患者院内病死率较高的危险因素是年龄较大、男性、处于不发达地区以及在夏季治疗。此外，先天性畸形、血液系统和神经系统异常与院内病死率有关。

四、ARDS及呼吸支持治疗

2020年至2022年国内关于呼吸支持治疗和ARDS的研究很多。在一项多中心RCT中，与传统氧疗相比，HFNC并没有减少伴有轻度高碳酸血症的慢性阻塞性肺疾病急性加重患者的插管需求。HFNC的耐受性和舒适度均优于无创通气（NIV）。神经调节通气辅助降低了机械通气的持续时间，尽管其没有改善呼吸衰竭通气患者的生存率。同时，自主呼吸试验对危重患者拔管成功具有相当的预测能力。弱的咳嗽能力可以预测拔管失败，咳嗽峰流速在预测拔管失败方面优于咳嗽能力评分。针对脱机后的呼吸支持治疗，一项荟萃分析比较不同呼吸支持方法的预防性使用：常规氧疗、NIV、HFNC和HFNC+NIV联合使用（HFNC+NIV），结果发现NIV、HFNC和HFNC+NIV的再插管率和短期病死率无显著差异。计划拔管后预防性使用NIV可能是全面预防危重患者特别是拔管失败高危患者再插管和短期死亡最有效的呼吸支持方法。有研究在ARDS患者训练队列中确定了3种临床表型：表型Ⅰ（40%）与较少的检验值异常、较少的器官功能障碍和最低的住院病死率（8%）相关；表现型Ⅱ（32%）与更多的炎症和休克相关，病死率更高（18%）；表现型Ⅲ（28%）与肾功能障碍和酸中毒密切相关，病死率最高（22%）。使用来自验证队列和RCT的数据对这些结果进行了验证，具有可重复性。这些ARDS表型的患者对随机干预有不同的治疗反应。

一项荟萃分析纳入了1598例中重度ARDS患者，在中度至重度ARDS患者中使用神经肌肉阻滞剂可降低气压伤，显著降低第28天和第90天的病死率。而对于需要ECMO的患者，高机械能患者（＞14.4 J/min）的90 d住院病死率显著高于机械能患者，ECMO前3 d的机械能是唯一与90 d住院病死率独立相关的通气变量。北京协和医院隆云教授团队的一项横断面研究纳入了30例需要高呼气末正压通气（PEEP）的ARDS患者，调整呼吸机为压力支持模式、小潮气量、维持血氧饱和度＞90%，PEEP滴定15→10 cmH₂O（1 cmH₂O=0.098 kPa），研究发现通气-灌注匹配的变化与PEEP引起的区域过度膨胀和重新分布有关。

五、AKI

AKI在ICU的发病率较高，寻找早期、可靠的生物标志物来检测脓毒症危重患者的AKI，对实施成功的干预措施和减少不良结果非常重要。评估脑啡肽前体和肾上腺髓质素对脓毒症患者AKI的诊断准确性的受试者工作特征分析显示，这两种生物标志物的预测价值显著。一项回顾性研究评估呋塞米与住院时间、肾功能恢复、住院和90 d病死率之间的关系，发现呋塞米可改善AKI危重患者的短期生存和肾功能恢复，但其对2~3期AKI患者和慢性肾脏疾病患者无效。而AKI患者选择肾脏替代治疗（RRT）的时机也是值得探讨的问题，早期启动RRT与AKI危重患者的生存获益无关。过早启动RRT可能导致一些患者不必要的RRT暴露，导致卫生资源浪费和RRT相关不良事件发生率升高。也许只有指征明确的危重患者，如严重酸中毒、肺水肿、高钾血症，才能从早期RRT中受益。

六、其他

ICU住院时间长的患者均面临着营养问题，一项研究认为积极实施循证喂养指南缩短了使用肠内营养和全面使用肠外营养的时间，但这并不能降低危重疾病病死率。但上海交通大学附属瑞金医院的一项前瞻性观察研究纳入了480例ICU住院的成年患者，发现接受肠内营养治疗的ICU患者艰难梭菌感染患病率高，肠道微生物环境脆弱。传统观念认为肥胖对危重患者可能产生负面影响，一项研究随访了ICU存活出院的成年患者，发现在危重症幸存者中，肥胖与较低的4年病死率相关，超重或肥胖可能对老年危重患者更有利。

七、结语

重症医学的发展与医疗的整体水平息息相关，尽管COVID-19持续存在，但重要的研究仍在继续进行，研究进展仍不断更新。这些进展主要体现在对新型冠状病毒的发病机制探讨、脓毒症治疗方案的更新、ARDS的表型研究及呼吸治疗策略的分析等。精准的个体化治疗或将成为重症医学的发展趋势。

参考文献略

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