体外膜肺氧合抗凝管理进展

唐晓，孙兵首都医科大学附属北京朝阳医院呼吸与危重症医学科发布于2023-12-22 浏览 2320 收藏

作者：唐晓，孙兵

单位：首都医科大学附属北京朝阳医院呼吸与危重症医学科

来源：内科急危重症杂志2022年第28卷第5期

体外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）可用于极重度循环和/或呼吸衰竭患者的挽救性治疗，出血事件是ECMO最常见、最严重的并发症之一，导致患者预后不良。在一项体外生命支持组织（extracorporeal life support organization，EISO）的注册研究中发现，40.2%的ECMO患者经历过至少1次血栓和出血事件（bleeding and thrombotic event，BTE），且任何出血事件较血栓事件具有更高的病死率。另一项ELSO的数据表明在过去20年间出血并发症发生率约为27.6%，且随时间出现稳步下降的趋势，更多归功于外科及置管部位相关出血发生率减少，可能与材料及技术革新有关，但其他类型出血仍无变化，且与病死率增加密切相关，这提示需要更有效的预测模型和抗凝管理措施。近年来，ECMO抗凝方面有较多进展，包括抗凝监测、抗凝管理、新型抗凝药物的应用等。

ECMO抗凝监测

反映内源性凝血途径的活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）或活化凝血时间（activated coagulation time，ACT）是ECMO抗凝监测中传统的监测指标。由于APTT或ACT结果较易受到多种因素影响，存在高度的患者内和患者间可变性，可导致抗凝药物剂量的频繁调节以及监测数量的增加。除APTT/ACT之外，传统的抗凝指标监测还包括血小板计数、纤维蛋白原、抗凝血酶、D-二聚体等。临床医生也在不断寻求其他较为稳定的、新的抗凝监测手段。

抗Ⅹa因子（anti-Ⅹa）水平被认为与APTT及普通肝素的剂量具有较好的相关性。Descamps等对121例ECMO患者进行了多中心回顾性研究，ECMO运行过程中，anti-Ⅹa水平是出血事件发生的独立危险因素，监测anti-Ⅹa水平＞0.46 U/mL对于出血事件的发生具有一定的预测作用。Figueroa等对儿科患者的回顾性研究发现，将每小时监测ACT转变为每6小时监测anti-Ⅹa水平，维持anti-Ⅹa水平不低于0.25 U/mL可将ECMO管路更换率降低75%，同时减少普通肝素调节次数。由此建议将ECMO抗凝监测由ACT转变为anti-Ⅹa水平。ELSO抗凝管理指南中也提出了基于anti-Ⅹa水平监测的普通肝素滴定和ACT范围。

优化ECMO患者抗凝管理，在传统抗凝监测指标基础上，也可联合血栓弹力图进行评价凝血功能。较早的研究认为血栓弹力图动态监测不能给ECMIO患者提供额外的抗凝信息或预测大出血事件，且血栓弹力图指导的抗凝管理有可能导致频繁的抗凝剂调节。近期，Giani等通过前瞻性单中心观察性研究对接受普通肝素抗凝的ECMO患者进行了血栓弹力图与传统凝血指标的比较，结果仅发现血栓弹力图与传统凝血指标具有中度相关性，未来的研究应关注于血栓弹力图监测ECMO抗凝的目标范围。目前，血栓弹力图在ECMO抗凝管理中可作为辅助抗凝监测技术，有助于减少血液制品输注和出血事件发生。

ECMO抗凝管理策略

目前ECMO抗凝管理普遍接受的是低强度抗凝策略，即APTT/ACT维持基线水平1.5倍，然而不同ECMO中心的抗凝目标范围不同。众所周知，较高的APTT水平与高出血风险密切相关，然而较低的APTT能否必然带来出血事件发生率的下降仍不确定。

Seeliger等对接受静脉-静脉（V-V）ECMO的急性呼吸衰竭患者进行了一项回顾性观察性队列研究，对低剂量普通肝素（APTT目标范围35～40 s）与高剂量肝素策略（ACT目标范围140～180 s）进行比较，结果发现：与低剂量肝素相比，高剂量肝素具有较少的氧合器更换和较低的血栓事件发生率。另一项关于低剂量（APTT目标范围＜45 s）与治疗剂量抗凝策略（APTT目标范围50～70 s）的随机对照研究却发现两种抗凝策略的血栓及出血事件发生率无显著差异。Shah等对高抗凝目标（ACT 160～180 s；APTT 60～80 s）和低抗凝目标高血流量策略（APTT 45～55 s，血流量＞4 L/min）进行了比较，发现低抗凝目标高血流量具有较低的出血发生率，血栓事件无差异。

此外，在制定ECMO抗凝策略时，还需要关注原发病的影响。在新型冠状病毒疾病（coronary virus disease 2019，COVID-19）全球流行的环境下，较多研究发现COVID-19具有较高的血栓形成风险，提出危重症COVID-19患者应给予高于常规抗凝目标的抗凝策略。然而，Parzy等研究发现提高了抗凝目标范围也降低了危重症COVID-19接受ECMO支持患者的血栓形成发生率。在COVID-19相关指南中也提出目前的证据不支持背离现有的ECMO抗凝策略。

综上，目前对于高目标和低目标抗凝策略的比较仍有争议，ECMO抗凝策略现阶段仍以低剂量抗凝目标为主，但须关注原发病和患者本身凝血功能状态的影响，辅以其他凝血指标监测，对患者进行个体化管理，方有助于减少血栓和出血事件的发生。

新型抗凝药物在ECMO抗凝管理中的应用

普通肝素是一种间接凝血酶抑制剂，需要结合抗凝血酶抑制凝血因子活性，是ECMO抗凝最常用的药物。当ECMO支持治疗过程中由于各种原因导致抗凝血酶缺乏时，普通肝素将无法达到有效的抗凝作用。此外，肝素诱导血小板减少症（heparin induced thrombocytopenia，HIT）也是普通肝素的禁忌证之一；由于其他原因导致的血小板减少也使得临床医生在选用普通肝素进行抗凝时格外慎重。不断问世的新型抗凝药物在ECMO抗凝管理中也不乏应用，常用于ECMO抗凝为直接凝血酶抑制剂，主要包括比伐卢定和阿加曲班。

与普通肝素仅能与循环中的凝血酶结合不同，比伐卢定可以结合循环中和与血栓已经结合的凝血酶而发挥抗凝作用；其主要由蛋白水解酶代谢，20%由肾脏排泄。比伐卢定在ECMO抗凝管理中的监测方法与普通肝素类似，肾功能正常的患者应用比伐卢定时先予负荷量0.5 mg/kg，此后应用维持量0.15～0.5 mg/（kg·h）进行抗凝，根据APTT或其他抗凝监测指标进行动态调节；但肾功能异常或接受肾脏替代治疗的患者，初始剂量需根据肌酐清除率进行下调。Seelhammer等对接受ECMO支持并应用比伐卢定和普通肝素进行系统性抗凝的成人及儿童患者进行了比较，结果发现在ECMO循环管路、血泵和氧合器更换率方面并无显著差异。Uricchio等对接受静脉-动脉（V-A）ECMO的心源性休克患者，对比使用比伐卢定和普通肝素的血栓事件，发现比伐卢定具有更低的血栓形成发生率，且大出血事件和输血量均低于普通肝素组。一项系统性综述也提出比伐卢定在ECMO抗凝中仅在血栓事件方面具有优势。

阿加曲班可逆结合并抑制凝血酶的活性部位主要通过肝脏代谢，通过粪便排泄。监测方法类似于普通肝素，阿加曲班抗凝剂量需要根据患者肝功能Child-Pugh分级A、B、C级，选择初始剂量1.6 μg/（kg·min）或0.5 μg/（kg·min），根据抗凝目标范围进行动态调节。Dingman等的回顾性研究发现阿加曲班在ECMO抗凝中的平均剂量为0.39 μg/（kg·min）。Menk等对接受ECMO支持的急性呼吸窘迫综合征患者的研究发现，阿加曲班抗凝早期APTT达标率高，但高于目标抗凝范围的比例高，剂量调整次数多，在出血和血栓形成并发症方面无差异。而与普通肝素的对比研究发现，阿加曲班在非HIT的ECMO患者抗凝中，除在血小板减少方面优于普通肝素外，在血栓及出血并发症方面并无优势。在COVID-19的患者中也发现80%的V-V ECMO患者存在肝素抵抗而需要使用阿加曲班抗凝，与普通肝素相比，出血和血栓事件发生率无差异。

基于目前的研究结果，直接凝血酶抑制剂能否替代普通肝素作为ECMO常规抗凝策略仍言之尚早。现有证据多来自于普通肝素禁忌的挽救性替代治疗，缺乏有效的随机对照研究证据，且目前亦缺乏有效的监测手段。因此，目前直接凝血酶抑制剂仅可作为血小板减少、肝素抵抗、HIT等情况下的替代抗凝方案。

ECMO抗凝是ECMO管理中的重点和难点，但不同的ECMO中心对抗凝管理有不同的理解和目标范围，尽管ECMO抗凝策略中低强度抗凝方案是被普遍接受的，但抗凝监测策略及抗凝目标范围仍无统一意见。抗凝监测的指标多种多样，也不乏新兴的监测手段，但APTT/ACT仍作为普通肝素抗凝中的主要监测手段，但凝血全过程中凝血相关因子和功能也越来越受到重视，如何整合多种监测手段来分析凝血状态可能是未来的研究重点，通过凝血全过程功能监测指导ECMO抗凝可能有助于减少出血和血栓事件。此外，新型抗凝药物在ECMO抗凝中的应用也值得关注，深一层发掘其监测手段及有效安全剂量，开展随机对照研究有助于未来的抗凝药物选择。总之，ECMO抗凝管理仍有许多未知的领域需要进一步探索。

参考文献略

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