ECCO2R在ARDS中的应用

姚孟英郑州大学第一附属医院RICU 发布于2023-03-01 浏览 2129 收藏

作者：姚孟英

单位：郑州大学第一附属医院RICU

一、ARDS相关肺损伤

ARDS是非心源性肺水肿，机制为肺毛细血管渗漏，其特点是病变呈非均一性，在呼吸机支持时会出现呼吸机相关性肺损伤（VILI）。众所周知，VILI与容量相关，较大潮气量会引起严重的容量伤；同样，压力（包括平台压和驱动压）增高也会造成VILI。当驱动压＞14 cmH2O，患者的生存明显下降。为了维持肺泡的开放，机械通气需要适当的PEEP，如果PPEE过高，也会造成VILI，并与患者的生存密切相关，高PEEP患者死亡率增加。此外，在机械损伤的同时也增加了生物伤，在VILI严重区域，炎症因子明显增高（下图右上红色区域）[1]。

图源：Am J Respir Crit Care Med, 2007, 175:160-166.

VILI与病肺接受机械通气总功率呈正相关，随着功率的增加，患者的死亡率逐渐偏离中位数，出现明显增高。呼吸机的功率除与压力、容积、流速相关之外，还与呼吸频率密切相关[2]。所以，呼吸频率增加是导致VILI以及患者预后不良的危险因素。

图源：Sarpa Netl, et al. Intensive Care Medicine, 2018.

二、高碳酸血症的危害

由于VILI，ARDS患者需进行肺保护性通气策略（LPVL）甚至肺超保护性通气策略（ULPVL），主要为小潮气量、限制平台压、适当的PEEP以及允许性高碳酸血症，既能满足生命支持又尽可能减少VILI。高碳酸血症是基于ARDS肺保护机制不得不接受的副作用，是在双刃剑面前机体可以承担的妥协，但过高的碳酸血症将会有极大的危害。当体内CO2增高，会引起通气量和潮气量增加、呼吸频率加快，肺损伤加重[3]。所以高碳酸血症必须限制在一定范围之内。

通过OVID平台在Medline、Embase和Cochrane图书馆中检索了1946年至2021年发表的文献，对29项研究（10101例患者）进行系统回顾和荟萃分析，研究急性高碳酸血症对ARDS机械通气患者死亡率和短期生理学的影响。结果发现，与非保护性通气的非高碳酸血症患者相比，保护性通气的允许性高碳酸血症患者的死亡率较低；与保护性通气的非高碳酸血症患者相比，保护性通气的强制性高碳酸血症的死亡率增加。高碳酸血症的发病机制（保护性通气下的允许性或强制性）与死亡率之间存在显著的相互作用[4]。

高碳酸血症可以引起全身各系统的功能紊乱。需要注意的是，肺是一个高容低阻的脏器，高碳酸血症可引起肺水肿、肺修复能力降低，加重肺损伤，同时还会引起肺血管阻力增加，平均肺动脉压增高，呼吸驱动增强，进一步引发急性肺心病（ACP）。

来自49个国家927个ICU的1899例中重度ARDS患者的3项前瞻性多中心非介入性队列研究进行了二次分析，在分析48 h内PaCO2最大值与死亡率之间的关系时发现：PaCO₂≥50 mmHg时患者死亡率较高，严重高碳酸血症（PaCO₂≥50 mmHg）患者并发症发生率更高，器官衰竭更多，预后更差。严重高碳酸血症（PaCO₂≥50 mmHg）是ICU死亡的独立危险因素[5]。因此，对于允许性高碳酸血症的数值必须严格限制。

高碳酸血症可引起肺血管收缩，增加平均肺动脉压和肺血管阻力，导致右心室功能衰竭，引起急性肺心病（ACP）。多元回归分析显示：PaCO₂与ACP独立相关；PaCO₂＞60 mmHg与ACP相关。前瞻性多中心多元回归分析发现，严重ACP与住院死亡率独立相关，PaCO₂＞48 mmHg与ACP相关。在限制高碳酸血症以及LPVL的同时，应注意采取右心保护性通气策略，预防肺动脉高压和ACP的形成，降低死亡率。

如何才能降低体内产生的CO₂导致的副作用？早在1977年就已经开展了体外二氧化碳清除技术（ECCO₂R）的动物实验，该试验证明CO₂可以在体外完全被清除，当CO₂完全被清除时，通气量下降为零[6]。

图源：Anesthesiology, 1977, 46(2):138-141.

三、ECCO2R的机制

ECCO2R最主要的治疗机制就是CO2在体内“溶解-饱和-离散”的性质，CO2在血中的溶解度非常高，饱和速度也非常快，在血中的弥散速度是O2的23倍，同时其离散速度虽然与血流相关，但不像O2那样依赖于血流量。CO2在血中运输，80%～90%转化为碳酸氢盐和H+离子，5%～10%与血红蛋白绑定，5%～10%溶解于血浆，碳酸氢盐相当于一个储备池，而这种溶解具有高溶解度，无饱和上限，快速弥散。PaCO2轻度变化就可以释放出大量CO2，1 L血液中，总的CO2容量可以高达500 ml，人体每分钟产生250 ml CO2，理论上，每分钟清除250 ml CO2，需要清除治疗500 ml血液。如果完全依赖于ECCO2R，仅需500 ml/min血流量即可。所以如果患者出现CO2潴留，应用膜交换ECCO2R技术对血流量的要求低，可以应用在此类ARDS或COPD患者。

如下图所示，PaCO2在40 mmHg大气压下，1 L血液中含有500 ml的CO2。同等情况下，1 L血液中含有不足200 ml的O2，而且随着压力的增高，O2含量有饱和上限（200 ml/L血液），而CO2含量可以非常高，在血液中的含量无饱和上限。

四、ECCO2R的影响因素

ECCO2R的影响因素有三项，分别是血流量、气流量、膜材及面积。

近年广泛应用的体外人工膜氧合器（ECMO）可以同步清除血中CO2，原理是通过血液和空气中的气体交换。氧合器的膜外给予纯氧，依赖膜内外CO2压力差，血液中CO2扩散到膜外，通过CO2交换和O2交换来实现CO2清除和改善氧合的目的。ECCO2R氧合器在血流/气流比为1:15的设定下，血流量100 ml/min、300 ml/min与500 ml/min，CO2清除率分别为45、110、175 ml/min，实际的体外试验，500 ml/min血流量的CO2清除率约为200 ml/min，理论上CO2清除率能到达90%，而人体产生CO2为250 ml/min，所以300～500 ml/min的血流量可以完全清除CO2。

CO2的清除与氧合器的膜面积也有关，膜面积越大，CO2的清除效率越好。膜材一直在升级中，材质包括聚甲基戊烯；磷酰胆碱涂层优化生物相容性，并降低炎症或栓子形成的风险。在研制膜的构型时，很多应用了散片或蜂窝技术来增加膜交换面积，用内含泵技术减少血制品的破坏。

五、ECCO2R设备及耗材

目前可用的ECCO2R设备和耗材包括以下几种：

（1）iLA Activve：这是一款无泵装置的用于动脉端和静脉端两侧联用的耗材，是单一的CO2清除套件，采用独特的免血泵和对角线单腔作业设计，血流量为0.5～7 L/min，供不同的血泵/CRRT平台选用。这种耗材在国外应用非常多，但国内尚未引进。该装置操作简便，在动脉端和静脉端连接一个通路，利用这两个血流之间的压力差直接进行交换。其缺点是血流量不易控制。

（2）ABYLCAP：这是一款泵和膜分离的装置，膜肺作用面积为0.67 m²，血流量最大为450 ml/min。

（3）DECAP/DECAPsmart：其特点是结合了一个超滤器（最大达6 L/h），使CO2清除效率增加。膜肺最大面积可达1.35 m²，血流量5～450 ml/min。二次泵入，提高交换效率。

（4）Hemolung RAS：利用滚动搅拌装置来增加气血交换效率。主机单元专业设计，主动混合技术，膜肺0.59 m²，双面涂层使得抗凝改善，提供颈内和股静脉套件，血流量为350～550 ml/min。

（5）PALP, MAQUET®：超便携用于心肺支持危重患者转运，也可用于V-V ECMO。膜肺面积1.3～1.5 m²，血流量0.5～7 L/min。

（6）PrismaLung：应用CRRT平台联合多品牌的膜肺自己搭建的平台。

（7）OMNI Pro：在我国唯一上市的设备，有独立的二氧化碳清除的膜肺，也可以联合CRRT应用，用于氧合指数80～150 mmHg的中重度ARDS高碳酸血症患者，也适用于CRRT患者。

六、ECCO2R在ARDS患者中应用的研究

XTRAVENT研究入选了成年ARDS患者，对照组采取LPVL，研究组采取ULPVS+ECCO2R，结果发现两组患者28 d和60 d无机械通气时间无统计学差异，但亚组分析发现，在氧合指数＜150 mmHg的ARDS患者中，研究组28 d和60 d无机械通气时间改善[7]。

SUPERNOVA研究是一项前瞻性研究，纳入成人中度ARDS患者，主要分析LPVL患者联合ECCO2R能否达到ULPVS目标[8]。研究结果显示，8 h达到ULPVS的患者比例为78％（95%CI 68%～89％），24 h达ULPVS的患者比例为82％（95%CI 76%～88％），平均ECCO2R持续5（3～8）d，39%的患者出现ECCO2R不良反应，严重不良反应发生率仅为2%，28 d存活率高达73%，院内存活率为62%，高于ARDS的平均水平。呼吸力学指标，无论容量指标还是压力指标都有明显下降，pH也有好转。分层研究将患者分为高CO2清除组和低CO2清除组，可以发现高CO2清除组的ULPVS达标率更高，呼吸频率下降和pH好转情况优于低CO2清除组。所以，研究得出结论：中度ARDS患者应用ECCO2R可以实现ULPVS，严重不良反应事件较少，安全可行。

一项大样本非盲法多中心RCT研究（Rest Trial）得出了相反的结论[9]。该研究入组了PaO2/FiO2<150 mmHg的ARDS患者，标准组采取LPVS，ECCO2R组采取ULPVS联合ECCO2R。结果显示，两组患者死亡率无显著差异，从绝对数值来看，ECCO2R组患者似乎稍高一些；两组28 d无机械通气时间存在统计学差异，ECCO2R组为7.1 d，标准组为9.2 d，而且严重不良事件发生率是难以接受的，所以该研究被提前终止。

2020年欧洲专家共识指出，在ARDS患者中，ECCO2R疗法的适应证是UPLV，减少VILI，这是预计通过降低潮气量、平台压和驱动压以及呼吸频率来实现的[10]。专家共识中也提出了筛选获益人群的标准：驱动压和平台压明显增高，PaCO2＞60 mmHg，pH＜7.25，呼吸频率＞25～30次/min。

对于有高碳酸血症或CO2潴留患者，使用无创呼吸机或有创呼吸机作为首要治疗措施，但很多患者使用呼吸机后仍有严重的高碳酸血症或CO2潴留。过去我们的第一反应可能是调整呼吸机参数，升高驱动压、平台压等参数，但当呼吸机参数的调整超过了指南推荐的安全范围时，就可能导致气压伤，造成肺炎加重或其他并发症发生。此类患者就可以采用ECCO2R，无论患者有无AKI，使用ECCO2R的主要目的是辅助调整呼吸机参数，改善患者的驱动压和平台压，实施LPVS。专家共识提到上机治疗指征，也提到了ECCO2R的治疗目的之一就是将患者的驱动压降到一个比较低的水平（如14 cmH2O），平台压降至25 cmH2O以内，控制呼吸频率，降低pH和PaCO2。

2019年，我国《体外膜式氧合治疗成人重症呼吸衰竭推荐意见》指出：对于有气压伤高风险或有明显CO2潴留的ARDS患者，可采用ECCO2R有效降低平台压和潮气量或CO2水平，并改善右心功能[11]。

七、小结

ARDS患者应用ECCO2R是为了达成LPVS或ULPVS，同时保护右心功能，适用于轻至中度ARDS患者，其获益风险比具有异质性，为了增加获益，我们要预测能够获益的患者，尽量将这项技术微创化，包括穿刺的耗材、应用的仪器和设备，尽量降低风险。

参考文献

[1] Terragni P P, Rosboch G, Tealdi A, et al. Tidal hyperinflation during low tidal volume ventilation in acute respiratory distress syndrome[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2007, 175:160-166.

[2] Bellani G, Laffey J G, Pham T, et al. Epidemiology, Patterns of Care, and Mortality for Patients With Acute Respiratory Distress Syndrome in Intensive Care Units in 50 Countries[J]. JAMA, 2016, 315(8):788-800.

[3] Vaporidi K, Akoumianaki E, Telias I, et al. Respiratory Drive in Critically Ill Patients. Pathophysiology and Clinical Implications[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2020, 201(1):20-32.

[4] Gendreau S, Geri G, Pham T, et al. The role of acute hypercapnia on mortality and short-term physiology in patients mechanically ventilated for ARDS: a systematic review and meta-analysis[J]. Intensive Care Med, 2022, 48(5):517-534.

[5] Nin N, Muriel A, Peñuelas O, et al. Severe hypercapnia and outcome of mechanically ventilated patients with moderate or severe acute respiratory distress syndrome[J]. Intensive Care Med, 2017, 43(2):200-208.

[6] Kolobow T, Gattinoni L, Tomlinson T A, et al. Control of breathing using an extracorporeal membrane lung[J]. Anesthesiology, 1977, 46(2):138-141.

[7] Bein T, Weber-Carstens S, Goldmann A, et al. Lower tidal volume strategy (≈3 ml/kg) combined with extracorporeal CO2 removal versus 'conventional' protective ventilation (6 ml/kg) in severe ARDS: the prospective randomized Xtravent-study[J]. Intensive Care Med, 2013, 39(5):847-856.

[8] Combes A, Fanelli V, TPham T, et al. Feasibility and safety of extracorporeal CO2 removal to enhance protective ventilation in acute respiratory distress syndrome: the SUPERNOVA study[J]. Intensive Care Med, 2019, 45(5):592-600.

[9] McNamee J J, Gillies M A, Barrett N A, et al. Effect of Lower Tidal Volume Ventilation Facilitated by Extracorporeal Carbon Dioxide Removal vs Standard Care Ventilation on 90-Day Mortality in Patients With Acute Hypoxemic Respiratory Failure: The REST Randomized Clinical Trial[J]. JAMA, 2021, 326(11):1013-1023.

[10] Combes A, Auzinger G, Capellier G, et al. ECCO2R therapy in the ICU: consensus of a European round table meeting[J]. Crit Care, 2020, 24(1):490.

[11] 中国医师协会呼吸医师分会危重症医学专业委员会, 中华医学会呼吸病学分会危重症医学学组. 体外膜式氧合治疗成人重症呼吸衰竭推荐意见[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2019, 42(9):660-684.

作者简介

姚孟英

博士、主任医师，博士生导师
郑州大学第一附属医院呼吸内三科副主任，郑东院区RICU(2)病区负责，PCCM呼吸治疗基地主任
中华医学会呼吸病学分会呼吸治疗学组委员
河南省医学会呼吸病学分会青年委员会副主任委员
中国康复医学会意识障碍专委会副主任委员
中国医药教育协会呼吸病运动康复分会常委
河南省呼吸与危重症学会呼吸治疗分会副主任委员、青年委员会主任委员
河南省医学会呼吸病学分会郑州委员会常委

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