赵洪文教授：脓毒症微循环监测目标

赵洪文中国医科大学附属第一医院发布于2022-12-23 浏览 1101 收藏

作者：赵洪文

单位：中国医科大学附属第一医院

一、脓毒症概述

脓毒症是宿主对感染的反应失调，引起危及生命的器官功能障碍。脓毒症休克是指感染导致的循环、细胞、代谢的明显异常，是脓毒症的一个亚型，其诊断标准是：脓毒症患者经过积极的液体复苏后仍然需要升压药来维持平均动脉压（MAP）≥65 mmHg，且血乳酸＞2 mmol/L[1]。

为了更好地治疗脓毒症，拯救脓毒症运动（Surviving Sepsis Campaign，SSC）制定了治疗脓毒症的“Bundle”，从6小时“Bundle”升级为3小时“Bundle”，2018年更新为1小时“Bundle”[2]，这也体现了脓毒症是一种急症，需要快速处理。2018年“Bundle”包括：①测定乳酸，若初始乳酸＞2 mmol/L，2～4小时再次测量；②使用广谱抗生素前要进行培养，获取病原学依据；③如果出现低血压或乳酸＞4 mmol/L，即应开始快速输注至少30 ml/kg晶体液（3 h内完成），进行液体复苏；④如果液体复苏期间或复苏之后出现低血压，应启动血管加压药来维持MAP≥65 mmHg。

在液体复苏中，一方面建议要根据乳酸和血压来判断是否需要液体复苏，另一方面是建议以30 ml/kg晶体液来进行复苏，即固定的输液量。这也导致出现一些问题：液体复苏的主要目的是恢复组织灌注，根据血压和乳酸水平来判断组织灌注不足，是否合适？是否所有患者都适合这种液体量？脓毒症患者存在异质性，且液体复苏后，液体反应性和组织灌注如何评估？这都是临床需要解决的问题。

二、脓毒症微循环障碍机制

在临床工作中我们也经常发现有一些脓毒症患者宏观血流动力学参数已经达标，但患者最终仍进展至多器官功能障碍综合征（MODS）甚至死亡。导致这种临床现象的真正原因是微循环障碍。因为微循环障碍可出现于大循环改变之前，即大循环血流动力学参数未发生明显改变，但微循环已受创。另外，微循环障碍也可发生于复苏之后，复苏后系统血流动力学指标已改善，但微循环尚未恢复[3,4]。研究也表明，脓毒症患者微循环障碍与死亡率相关，存活患者血管灌注比例明显高于死亡患者。为何会出现这种情况？这主要是由于脓毒症休克与低血容量性休克、心源性休克和阻塞性休克引起微循环功能障碍的机制不同。低血容量性休克、心源性休克和阻塞性休克都是由于大循环动力（心排量）下降而导致微循环驱动压下降，进而造成微循环功能障碍，引起组织低氧及后续的器官衰竭。此种情况下，微血管的改变主要依赖于宏观血流动力学的变化。而脓毒症休克是一种分布性休克，其大循环动力（心排量）不变或增高，更重要的是，由于炎症反应导致微血管损伤和调节能力异常，引起微循环功能障碍，进而引起组织低氧及器官衰竭。此种情况下，微血管的改变可以完全独立于宏观的血流动力学。

大循环是将氧输送到微循环，微循环再将氧输送到组织细胞。当发生脓毒症时，对大循环、微循环和细胞/组织都有损伤。对大循环的损伤主要在于引起血管扩张，相对血容量不足以及心肌功能障碍，因此出现分布性休克。对于微循环的损伤是导致灌注的血管密度下降，灌注异质性增加，毛细血管通性增强，所以出现“微循环分流”。对细胞/组织的损伤是引起线粒体机能下降，使其获取氧气不足，产生代谢功能障碍。上述情况最终都引起组织低氧[5]。所以，从脓毒症导致组织低氧的机制上来看，脓毒症患者大循环、微循环和细胞/组织代谢的改变既有联系又相对独立。

因此，对于脓毒症患者，大循环和微循环受累后，仅改善大循环，无法缓解器官功能障碍，微循环不改善，患者预后也不会理想。如果单纯通过监测MAP、中心静脉压（CVP）、心输出量等指标来评估大循环的受累情况，远远不够。所以，微循环障碍已经成为判断脓毒症预后的重要依据，评估和改善微循环是脓毒症关注的热点[6]。

三、微循环的构成

微循环是由微血管（直径＜100 μm）构成，不同微血管有各自的结构特点和和功能。微血管包括微动脉、后微动脉、直通微血管、真毛细血管、动-静脉吻合支（分流血管）、微静脉[7]。

在微血管中，发挥最重要作用的是内皮细胞。通过监测血流量、新陈代谢和其他活性物质浓度的改变来调节血管的张力和毛细血管容量，控制血管通透性，在微循环灌注调节中具有核心作用。另外一个成分是多糖包被（Glycocalyx），位于血管内皮表面的内衬层，由糖氨聚糖、蛋白聚糖和糖蛋白构成多糖-蛋白质复合物。因其本身带有负电荷，可以阻止带有负电荷的蛋白质进入血管外空间，并作为白细胞黏附内皮细胞的屏障。脓毒症使其降解、变薄，导致出现微血管功能障碍，促进循环细胞黏附、微血栓形成和通透性增加[6,8]。

四、脓毒症时微循环的表现

当发生脓毒症时，会出现灌注血管密度减少，血流灌注区域异质性增加，血流分布发生异常改变，血流速度减慢、间断或停止。另外，还可出现毛细血管通性增加，组织水肿，毛细血管和细胞间的间距增加，可使动脉血管肌张力降低，直至血管瘫痪，也可以出现继发性动-静脉短路开放。此外，红细胞变形能力和弹性减弱，血小板聚集增加，血黏度增加及纤维蛋白形成，引起微血栓，进而造成小血管闭塞[8,9]。

如下图所示，正常毛细血管非常光滑，也比较密集，而休克患者的毛细血管稀疏，而且血管总量减少，出现断断续续的血流，导致微血管流动受损。红色代表没有血流的微血管，橙色代表断断续续的灌注，绿色属于正常血管。

五、微循环灌注的监测目标

微循环监测指标包括间接评估指标和直接评估指标。

1. 间接评估

（1）临床特征：包括神志改变、尿量减少及皮肤湿冷，分别评估脑组织、肾组织和皮肤的灌注情况，这些指标各有局限性。例如神志改变可以发生较早，也可以发生较晚，而且可以有假阳性的表现（如卒中、代谢性脑病、电解质紊乱）。尿量的减少也可以有假阳性（如尿路梗阻），而在使用利尿剂的情况下也可出现假阴性。皮肤湿冷可以发生较晚，也存在观察者之间的差异，不能用于烧伤或截肢患者，且受外界环境的影响较大[10,11]。

（2）评估组织氧合-代谢指标：包括乳酸、中心静脉血氧饱和度（ScvO2）和中心静脉-动脉二氧化碳分压差（Pv-aCO2）[5-8, 11]。

①血乳酸：血乳酸水平被认为是与缺氧密切相关的反映组织灌注的代谢指标之一，影响乳酸代谢的因素很多，使其作为判断病情的指标变得困难且不确定。全身因素（休克、缺氧）、局部因素（组织灌注不足）以及细胞因素（线粒体功能障碍）均可以影响乳酸生成。此外，影响乳酸清除的因素也能够影响乳酸的水平，比如肝肾功能障碍。即便如此，乳酸仍是判断疾病严重度、治疗反应性以及预后的独立危险因素，临床上比较常用。

②ScvO2：是反映氧输送和组织耗氧耗量间平衡性的指标，正常情况下为71%～89%，＜70%即为组织缺氧，＞90%为组织高氧。低ScvO2可能表明氧输送降低和/或氧耗量升高而引起摄取氧增加，其局限性在于需要中心静脉导管，此外，ScvO2作为指导复苏的指标，并不优于乳酸。

③Pv-aCO2：其可以发现微血管改变，也可以跟踪微血管灌注紊乱。血液瘀滞和组织缺氧都与组织二氧化碳分压增加有关，由于二氧化碳容易在组织中扩散，即使灌注减少了，静脉二氧化碳分压也会增加。因此，Pv-aCO2可用于检测灌注不足的区域。研究表明，发生感染性休克时，Pv-aCO2与灌注血管密度呈负相关，与异质性指数直接相关。该检查容易在床旁测定。Pv-aCO2的局限性在于其受心输出量和局部灌注的影响，另外，缺乏明确的靶值，有研究认为，Pv-aCO2＞6 mmHg可能提示血流瘀滞性缺氧。

（3）检测多糖包被相关的生物标志物，包括检测血浆中多糖包被降解产物、测定尿液中硫酸肝素的清除率（清除率是多糖包被转换的指标）。但目前此类相关检查仍处于研究阶段，而且缺乏明确的靶值[5, 7, 11]。

2. 直接评估

（1）传统的外周循环灌注评估方法：包括外周灌注指数（PPI）、毛细血管再充盈时间（CRT）及皮肤花斑评分[5, 7, 11]。

①PPI：是指通过体积描记法测量的脉搏波搏动部分与非搏动部分之间的差值，通过血管收缩和舒张的脉动性来反映外周血管张力。正常人PPI≥1.4，该指标是中心血量不足的早期预测指标，也是ICU死亡率的预测指标，但实际上临床使用得并不太多。

②CRT：是远端毛细管床在施加压力变白后恢复其原来颜色的时间，正常值为3.5～4.5 s。第一个比较CRT和乳酸指导复苏的随机对照研究发现，CRT在评估28 d死亡率方面并不差，甚至优于乳酸。但CRT受年龄、环境温度、使用血管收缩剂、皮肤病变以及评估者的影响，这也是该指标的局限所在。

③皮肤花斑评分：研究表明，皮肤花斑严重程度与组织灌注、皮肤氧合和血红蛋白含量的局部损伤以及内皮细胞功能障碍的生物学标志物密切相关。脓毒症复苏期间的皮肤花斑评分的变化趋势可帮助指导复苏，因其与微循环有关，并可能具有预后价值。该评分主要以膝盖为中心进行，无花斑为0分，以膝盖为中心的硬币大小的小花斑为1分，花斑区未超过髌骨上缘为2分，花斑区未超过大腿中间为3分，花斑区未超过腹股沟为4分，花斑区超过腹沟为5分。该指标的局限性在于皮肤花斑可能发生较晚，而且观察者之间存在差异性，不能用于皮肤病变或截肢患者，且受外界环境影响较大。

（2）现代方法—测定灌注毛细血管比例：包括活体显微镜（IVM）成像、激光多普勒血流仪、显微录影技术。其中显微录影技术包括三代，第一代为正交偏振光谱成像（OPS），第二代为旁流暗视野成像（SDF），第三代为Cytocam-IDF。目前认为，显微录影技术可能是用于床旁直接观察微循环的金标准技术。

SDF的原理是将530 nm的绿光照射表浅组织，然后被血管内红细胞的血红蛋白吸收形成暗点，被白细胞反射回成像系统的部分形成背景亮区，采集成像，通过图像分析软件显示微血管结构和红细胞的流动速度。最常用部位是舌下黏膜微循环，因为舌下动脉血供比较丰富，不受外界环境温度的影响，与其他部位微循环密切关联，而且操作简便无创[12]。

图源：Critical Care, 2005, 9(suppl 4):S13-S19.

显微录影技术的正确应用方法是：①每个器官检测5个部位；②避免人为加压；③检测前去除分泌物；④应用合适的焦距；⑤校准对比度，保证录像质量。

通过SDF检测的参数包括总血管密度（TVD）、灌注血管密度（PVD）、灌注血管比例（PPV）、微血管血流指数（MFI）以及不均一指数（HI）。当发生脓毒症时，TVD、PVD、PPV、MFI均下降，HI升高。这些指标的变化在死亡患者中更明显，如果复苏后第一个24小时这些改变仍然存在，则与死亡密切相关，是独立危险因素。如果干预后这些指标迅速改善，提示患者预后可能会较好。

六、小结

微循环障碍在脓毒症发生发展过程中起关键作用，宏观血流动力学和微循环功能状态并不同步，宏观血流动力学参数并不能反映组织灌注。有效评估微循环的变化才能有效指导基于微循环的液体治疗，并避免过度复苏。到目前为止，仍然没有评估微循环的金标准。可视化活体成像技术床旁微循环直接监测为指导脓毒症患者的有效治疗带来了希望。

参考文献

[1] Singer M, Deutschman C S, Seymour C W, et al. The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3)[J]. JAMA, 2016, 315(8):801-810.

[2] Levy M M, Evans L E, Rhodes A. The Surviving Sepsis Campaign Bundle: 2018 Update[J]. Crit Care Med, 2018, 46(6):997-1000.

[3] Sakr Y, Dubois M J, acker D D, et al. Persistent microcirculatory alterations are associated with organ failure and death in patients with septic shock[J]. Crit Care Med, 2004, 32(9):1825-1891.

[4] Backer D D, Donadello K, Sakr Y, et al. Microcirculatory alterations in patients with severe sepsis: impact of time of assessment and relationship with outcome[J]. Crit Care Med, 2013, 41(3):791-799.

[5] Gruartmoner G, Mesquida J, Ince C, et al. Microcirculatory monitoring in septic patients: Where do we stand?[J]. Med Intensiva, 2017, 41(1):44-52.

[6] Yajnik V, Maarouf R. Sepsis and the microcirculation: the impact on outcomes[J]. Cruu Opin Anesthsiol, 2022, 35:230-235.

[7] do Amaral Tafner P F, Chen F K, Filho R R, et al. Recent advances in bedside microcirculation assessment in critically ill patients[J]. Rev Bras Ter Intensiva, 2017, 29(2):238-247.

[8] Backer D D, Ricottilli F, Ospina-Tascón G A. Septic shock: a microcirculation disease[J]. Cruu Opin Anesthsiol, 2021, 34:85-91.

[9] Siegemund M, Hollinger A, Gebhard E C, et al. The value of volume substitution in patients with septic and haemorrhagic shock with respect to the microcirculation[J]. Swiss Med Wkly, 2019, 149:w20007.

[10] 刘大为, 王小亭, 张宏民, 等. 重症血流动力学治疗—北京共识 [J] . 中华内科杂志, 2015, 54 (3): 248-271.

[11] Devia Jaramillo G, Castro Canoa J, Valverde Galván E. Approach of minimal invasive monitoring and initial treatment of the septic patient in emergency medicine[J]. Open Access Emerg Med, 2018, 10:183-191.

[12] Ince C. The microcirculation is the motor of sepsis[J]. Critical Care, 2005, 9(suppl 4):S13-S19.

作者简介

赵洪文教授

医学博士，教授，博士生和博士后导师，辽宁省特聘教授
中国医科大学附属一院呼吸与危重症医学科副主任、MICU主任
曾两次赴美学习，承担两项国家自然基金课题，发表论文70余篇
辽宁省医学会结核病学分会第二届委员会副主委
辽宁省医师协会呼吸医师分会第一届委员会副会长
辽宁省细胞生物学学会重症医学专业委员会副主委
沈阳市医师协会呼吸科医师分会副主委
辽宁省医学会呼吸病学分会第8届委员会重症学组组长
辽宁省医学会重症医学分会第1～4届委员会委员
中华医学会呼吸病学分会第7～10届委员会呼吸危重症学组委员
中华医学会呼吸病学分会第11届委员会感染学组委员
中国医师协会呼吸医师分会危重医学工作委员会委员
《中华内科杂志》通讯编委，《中国实用内科杂志》《国际呼吸杂志》编委

后可发表评论

全部评论 0