脓毒症免疫治疗的是与非

张丽丽韩志海解放军总医院第六医学中心发布于2021-12-23 浏览 2688 收藏

脓毒症是一种危及生命的器官功能障碍，由宿主对入侵病原体的反应失调引起，其主要特征是全身炎症反应及免疫紊乱。脓毒症休克的病死率高达40%^[1]，其救治目前主要依赖于病因控制和器官支持，急性期的治疗涉及多方面，包括尽早使用抗生素、容量复苏、血流动力学支持以及通过引流或切除来控制感染源等。然而研究结果显示，几乎所有从最初的过度炎症阶段幸存下来的脓毒症患者都可能会进入长期免疫抑制阶段，其特征包括潜伏病毒重新激活、继发性医院获得性感染、器官衰竭和死亡等^[2]，而机体免疫功能紊乱在其中扮演了重要角色，因此，免疫调节将有望成为脓毒症/脓毒症休克重要的治疗策略。

脓毒症/脓毒症休克患者康复后遗留诸多健康问题

脓毒症可诱发急性肾损伤等甚至多器官功能衰竭（multiple organ failure，MOF），是重症监护病房（ICU）患者最常见的死亡原因之一。全球每年脓毒症患病人数超过1900万，其中有600万患者死亡，病死率超过25%^[3]。一项1990—2017年全球脓毒症发病率和死亡率的研究结果表明，全世界有1/5的死亡可归因于脓毒症，与之前的预计值相比增加了1倍^[4]。我国一项纳入20 322例脓毒症患者的流行病学研究发现，ICU中脓毒症的发生率为20.6%，最常见的感染部位是肺（68.2%），其次是腹部（26.6%）和血流（7.8%）；脓毒症、严重脓毒症和脓毒症休克的比例分别为3.10%、43.6%和53.3%，90 d死亡率分别为2.78%、17.69%和51.94%^[5]。在发达国家，脓毒症相关死亡率在18%～35%之间^[6]。

早期识别和集束化治疗已经使脓毒症/脓毒症休克MOF和28 d死亡率下降，但越来越多的脓毒症患者，尤其是老年和/或患有基础病的患者，很难完全康复，通常表现出“持续性炎症-免疫抑制和分解代谢综合征”^[7]，即使在“完全康复”后，许多脓毒症患者的生活质量也异常低下，常会遭受各种长期后遗症的困扰。资料显示，脓毒症出院患者中1/2逐渐康复，1/3在第2年死亡，1/6有严重的持续性损伤，包括平均出现1～2个新的功能限制（例如无法独立洗澡或穿衣），中度至重度认知障碍的患病率增加近3倍（从住院前的6.1%增加至住院后的16.7%），心理问题高发（焦虑32%、抑郁29%、创伤后应激障碍44%）；大约40%的患者在出院后90 d内再次入院；严重脓毒症“幸存者”的2 年和3年死亡率分别为45%和71%^[8]。

脓毒症与机体免疫功能紊乱

2016年发布的脓毒症3.0将脓毒症定义为宿主在面对感染时由于反应失调导致的危及生命的多器官功能障碍，新定义也昭示着“免疫”逐渐成为脓毒症研究的核心领域。

脓毒症与严重和持续的免疫抑制有关，这是患者继发感染和死亡率增加的重要因素^[9]。在脓毒症早期，机体的固有免疫被激活，炎症反应显著增加，各种促炎细胞因子如白介素（IL）-1、IL-12、IL-18、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和干扰素（IFN）等活化基因被激活，下游炎症细胞因子（IL-6、IL-8、IFN-γ等）表达大大增加，凝血级联和补体相继激活，这些都被机体用来清除来自宿主外的入侵病原体，对机体形成保护作用；之后，如果初始反应没有得到适当控制，免疫系统就会减弱，如病情持续进展则导致机体固有免疫和获得性免疫受损，CD4和CD8 T淋巴细胞、B细胞和树突状细胞凋亡增加，抗原呈递细胞的主要组织相容性复合体的表达减少，辅助性T淋巴细胞亚群比例失衡且Tregs分化增加，出现免疫抑制^[10-13]。此时免疫抑制相关细胞因子如细胞因子IL-10、转化生长因子-β（TGF-β）和胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）发挥出强大的免疫抑制能力，介导和维持此类患者的免疫抑制^[14]。

免疫抑制状态使脓毒症患者容易受到继发感染的侵袭，常见致病原是院内机会性病原体，如鲍曼不动杆菌（22.2%）、铜绿假单胞菌（10.3%）、白念珠菌（念珠菌病8.5%）和病毒（＞1%）。继发性感染通常是在初次感染48 h后发生，这表明机体免疫抑制或麻痹状态可能在此期间达到峰值。但这种情况也可能因病例而异，并取决于许多其他因素，如患者的年龄、合并症等^[15]。

在脓毒症发展过程中，淋巴细胞数量减少的持续存在以及免疫球蛋白水平的降低与死亡率的增加密切相关^[10-12]。随着病程进展，脓毒症患者过度炎症和免疫抑制状态可能会同时发生，促炎和抗炎通路的同时激活可导致脓毒症患者在较长一段时间内先后或同时发生持续炎症反应、免疫抑制及分解代谢综合征（多发生在ICU住院10 d以上患者），由于代谢需求的增加可导致直接器官损伤和衰竭^[16,17]。脓毒症患者的这种过度炎症、免疫抑制和蛋白质分解代谢的恶性循环如果没有进行成功的干预和中断，其预后可想而知。因此，帮助脓毒症患者恢复免疫可能是降低其继发感染发生率和病死率的关键策略之一（图1）。

图1 脓毒症导致的免疫抑制示意图^[13]

不仅仅是理论上，近些年来的诸多临床研究也证实脓毒症患者存在免疫功能紊乱（表1）。

表1 脓毒症免疫失衡及免疫调节相关临床研究

以上列表中的研究结果表明免疫功能紊乱是脓毒症发生、发展的重要环节且与其预后密切相关。多数重度脓毒症患者康复后很长一段时间内表现为细胞免疫功能障碍和持续性慢性炎症，二者均可能导致再次入院甚至死亡，这与机体固有和获得性免疫反应的改变有关，免疫抑制、慢性炎症和细菌的持续存在也清晰地证实了这种改变^[28]。而且，这些免疫系统功能障碍导致机体根除原发感染的能力受损，可能会使继发性机会性感染的发生概率大大上升^[29]。

应该说，随着临床对脓毒症诱导的免疫抑制在器官功能损害与死亡中的重要性的认识以及对脓毒症患者抗炎细胞因子、免疫细胞凋亡、负性共刺激分子的深入研究，脓毒症免疫治疗可能会成为一种新的治疗模式。目前临床在脓毒症免疫治疗方面取得了一定进展，相信随着研究的深入，未来更多的免疫治疗药物将会为脓毒症患者的治疗提供更多选择。

免疫球蛋白在脓毒症中的应用

免疫球蛋白（Ig）是一种液体或冻干血液产品，是浆细胞分泌的糖蛋白，含有大量非特异性抗体，与在正常成人血浆中发现的抗体相同。每个免疫球蛋白分子单体由相同的重链和轻链对组成，它们由静电力和二硫化物键结合在一起^[21]。静脉注射免疫球蛋白（IVIg）在脓毒症治疗中的作用机制包括^[30,31]：①病原体和毒素的识别和清除；②抑制上游介质的基因转录；③清除和抑制炎症下游介质的转录基因；④抗原中和；⑤Fc受体对吞噬细胞的阻滞；⑥Fc受体表达的调节；⑦细胞因子反应的调节；⑧免疫细胞功能得调节。

20世纪80年代，IVIg首次被报道用于治疗一系列脓毒症链球菌感染的动物模型，结果提示IVIg能提高脓毒症动物的存活率，其机制可能是通过人中性粒细胞的吞噬和杀灭细菌的作用来实现的^[32]。之后进行了一系列动物与临床实验，所得结论褒贬不一。近年来，免疫球蛋白辅助治疗脓毒症的研究越来越多，但患者是否从中获益一直存在争议（表2）。

如前表所示，虽然Ig辅助治疗脓毒症的研究较多，但结果异质性较大，这些异质性也可能是脓毒症患者临床试验失败的部分原因。IVIg辅助治疗脓毒症治疗的异质性不仅包括感染特征（微生物的类型和毒力以及感染部位）和患者特征（例如年龄、合并症和遗传背景）异质性，还包括每个患者在不同时期的免疫状态的异质性：炎症激活、免疫抑制及不同的转换时间^[13]。

由于Ig有抗炎及免疫调节作用，多克隆Ig似乎是一种治疗脓毒症的有希望和潜力的方法^[10]。资料显示，早期、大剂量的Ig辅助治疗脓毒症可能会降脓毒症患者的APACHEⅡ评分和SOFA评分，缩短机械通气时间和入住ICU时间，纠正凝血功能障碍及改善严重脓毒症患者预后^[39,42,44]。尤其是富含IgM的免疫球蛋白效果更佳，可降低患者28 d死亡率^[45]。

Ig对脓毒症及脓毒症休克的治疗效果与干预时机、给药剂量及疗程也有一定关系。高炎症状态患者应尽快进行IVIg治疗，而且越早越好，特别是IgM水平低和炎症负荷高的脓毒症休克患者，应该24 h内给药，早期应用IVIg可降低患者死亡风险^[44,46]。高剂量较低剂量Ig更能清除炎症反应。200 mg/kg仅足以替代血清中降低的Ig水平，要发挥免疫调节效应，可能需要大于500 mg/kg的剂量，疗程至少为2～5 d^[47]。单次IVIg较分次IVIg治疗更早改善病情和炎症反应^[43]。

需要指出的是，大多数IVIg辅助治疗脓毒症/脓毒症休克的临床试验证据级别及质量均偏低，而且包括许多具有高偏倚风险的研究以及小样本量的单中心试验、随机化的不确定性、分组和盲法的不同、给药方案和治疗持续时间的差异、对照组的不一致性等。许多meta分析也显示，在排除高风险偏倚研究后，IVIg辅助治疗脓毒症/脓毒症休克患者的死亡率可能并无明显降低。

IVIg作为脓毒症的支持疗法并非没有风险，其相关不良反应包括发热、头痛、血栓栓塞事件、肾功能不全、无菌性脑膜脑炎、过敏反应等^[48]，有一些患者甚至会出现高黏滞综合征等严重不良反应^[10]。

结论及展望

脓毒症是由宿主对感染的反应失调引起，大多数脓毒症患者迅速表现出严重的免疫抑制，且与预后密切有关。这使得刺激并提高脓毒症患者免疫功能的治疗策略成为可能^[13]。

免疫调节疗法的重点在于机体免疫状态的调节和如何才能精准靶向治疗^[49]。免疫学监测有助于以个性化和及时的方式预防或治疗脓毒症，也可以帮助改善脓毒症的结局，比如通过测量内源性Ig水平早期发现可能会发生不良结局的高风险个体，帮助临床医生更好地把握接受免疫治疗的群体及掌握治疗时机等相关治疗信息，使脓毒症免疫治疗更加个体化、精准化^[50]。

总体而言，IVIg辅助治疗脓毒症/脓毒症休克的影响（有利和不利）之间的平衡仍然非常不确定；而且，IVIg的代价也相对昂贵，成本效益比偏低，并可能降低社会群体健康的公平性，这也限制了它在中低收入经济体国家的可行性。基于此，临床医生可能会考虑避免在脓毒症/脓毒症休克患者中常规使用IVIg^[51]。解决上述问题需要大型、多中心、设计科学的RCT研究来确证IVIg辅助治疗脓毒症的临床效果。

参考文献

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作者简介

韩志海

解放军总医院第六医学中心

主任医师，博士研究生导师
解放军总医院第六医学中心呼吸与危重症医学科主任
中华医学会呼吸病学分会呼吸与危重症学组委员
中华医学会航海医学分会委员
中国医师协会呼吸医师分会委员
中华预防医学会呼吸病预防与控制专业委员会委员
中国老年医学会呼吸病学分会委员
中国人民解放军医学科学技术委员会呼吸专委会常委
主要专长及研究方向：呼吸危重症

张丽丽

解放军总医院第六医学中心

住院医师，硕士在读
现就职于解放军总医院第六医学中心呼吸与危重症医学科
2020年至今于解放军医学院读在职研究生，研究方向为脓毒症

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