ARDS的液体治疗

李丹吉林大学第一医院发布于2021-12-23 浏览 6854 收藏

急性呼吸窘迫综合征（ARDS）患者如何进行液体治疗是一个历久弥新的话题，其中涉及很多问题，至今仍没有标准答案，综合目前临床和基础研究结果，本文将分别展开论述。

限制性液体治疗的是与非

对于ARDS来说，限制性液体治疗是基础，这是由该病的病理生理学特点所决定的。当发生ARDS时，肺毛细血管内皮细胞和肺泡上皮通透性的改变会导致肺泡水肿；同时，血浆和炎症因子渗漏至组织间隙会导致间质水肿，进而出现气血交换障碍、通气血流比例失调、肺循环阻力增高等情况。所以，若要减少肺水，“限液”是治疗原则之一，而这一原则并非仅仅停留于理论层面。FACTT研究是由ARDS协作组发起的一项著名的关于ARDS液体治疗的RCT研究^[1]。该研究主要成果公布于2006年，其结论是：尽管限制性液体治疗策略无法降低患者60 d病死率，但可以缩短机械通气时间及ICU住院天数，改善氧合，不增加患者其他脏器功能不全的发生率。这一结论在此后的多项临床研究中均得到了印证。2017年的一篇meta分析纳入了49篇研究，对包括2000多例ARDS、脓毒症及两者兼具的重症患者的液体治疗方案进行分析，得到的结论与FACTT研究相似，即：保守性液体治疗和开放性液体治疗在病死率方面无统计学差异，但在缩短呼吸机使用时间及ICU住院天数方面，保守性液体治疗优于开放性液体治疗策略^[2]。

但如果限制性液体治疗就是唯一的准则，那么临床医生只要遇到ARDS就采取限液或脱水治疗就可以了，而实际情况却远非如此简单。上述提到相关研究的背景也通常都是限定好的，即血流动力学稳定患者。当遇到ARDS合并休克时应如何处理？实际上，这种情况在临床中很常见。众所周知，休克以有效血容量减少为主要特征，是一种典型的、常见的临床重症。休克分类也已经从原来的病因学分类发展到现在的血流动力学分类，这种分类的变化也体现了临床医生对于休克认识的提高和治疗的进步。除了明确的心源性休克和梗阻性休克，其他类型休克治疗的基石都是液体复苏。

当ARDS遇上休克，我们应该如何处理“限液”和“补液”这一对矛盾呢？我们以临床比较常见的ARDS合并脓毒症休克为例进行梳理。

ARDS和脓毒症休克在发病前期都是感染或其他损伤导致机体出现异常的免疫反应，引起血管内皮损伤和血管通透性增加，但之后这两种疾病的不同发病机制即体现了一种事物的两面性。对于脓毒症休克来说，关注的重点是：由于血管通透性增加，血管内的有效物质渗漏至外周，导致循环血量减少；而对于ARDS来说，关注的重点是：血管内的炎症因子和富含蛋白质的水肿液进入肺泡腔和组织间隙，导致肺泡水肿和肺间质水肿，进而出现气血交换障碍、通气血流比例失调、肺循环阻力增高。如果我们将ARDS与脓毒症休克联系起来，就会发现脓毒症是前提，而ARDS只是脓毒症引起机体损伤的环节之一。从这一角度出发，再问ARDS是否需要绝对限液，答案一定是否定的。ARDS作为脓毒症所致的脏器损伤的环节之一，肺本身的血流状态亦处于休克状态，有提升的必要性。而且，ARDS患者通常需要进行正压通气，会进一步导致胸内压升高，回心血量减少，心输出量下降，心脏前负荷需要进一步增加液体量，因此ARDS早期的液体复苏非常关键。

2009年发表在Chest上的一篇文章，作者主要探讨继发于脓毒症休克的急性肺损伤患者液体管理的重要性^[3]。研究将患者分为四组，第一组早期给予充分的液体复苏，后期施行限制性液体管理；第二组早期和后期均充分补液；第三组早期不充分补液，后期仍然限制；第四组早期不充分补液，后期也不限制。结果显示，第一组患者的病死率最低，第四组患者的病死率最高。因此，早期充分补液、晚期限制性补液是最合适的治疗方式，这一规律与我们熟知的脓毒症液体治疗应遵循几个阶段的理念是一致的，这也体现了脓毒症休克和ARDS在本质上的一致性。尽管如此，它们之间仍存在一定的矛盾。例如补液量的问题：脓毒症早期补液有明确的液体量推荐，即3 h内至少经静脉输注30 ml/kg晶体液；但对于ARDS患者来说，这一液体量安全吗？此问题仍需更多的临床研究进行验证。2009年发表于Chest的一篇文献显示，早期充分的液体治疗的设定标准为：6 h内至少经静脉输注20 ml/kg的晶体液^[3]。无独有偶，另外一篇关于脓毒症患者早期补液量与ARDS风险增加的相关性的文献同样提及6 h内至少经静脉输注20 ml/kg的晶体液，且这一剂量不会加重ARDS的风险^[4]。

那么6 h后又该如何补液呢？虽然目前仍没有临床研究能给出明确答案，但我们可以从重症患者补液量的研究入手来寻找蛛丝马迹。其中一篇文献分析了重症脓毒症和脓毒症休克早期液体量对预后的影响^[5]。该研究将患者分为机械通气组和非机械通气组，又进一步将机械通气组患者分为发生休克和未发生休克两组，我们暂且认为机械通气的这两组患者至少存在肺损伤，结果显示：未发生休克患者24 h补液量＞5 L或＜5 L均会增加病死率，而机械通气发生休克患者24 h＜5 L或＞6 L均会增加病死率。综合他人的实践，似乎可以得到如下结论：即ARDS合并休克患者需要早期液体复苏，前6 h输注液体量至少应达到20 ml/kg，在第一个24 h内液体量在5 L左右为宜。

ARDS液体治疗的评估和监测

对于ARDS液体治疗，临床医生和研究者们一直都在摸索合适的评估方法，最近发表的一篇综述总结了既往证据级别比较高的几项临床研究^[6]。其中一项RCT研究显示，血管外肺水（EVLW）和肺动脉楔压（PCWP）在监测限制性液体治疗方面无统计学差异^[7]，但用EVLW监测的患者呼吸机的使用时间明显缩短。另外两篇文献均评价了CVP和PCWP在评估限制性液体治疗中的作用，结论是二者无统计学差异^[1,8]。所以，迄今为止，尚未摸索出理想的方法来连续监测ARDS患者液体复苏的反应性。大多数医生仍遵循为脓毒症设计的共识和指南来进行补液及相应的评估。对于脓毒症液体治疗的评估包括对大循环、微循环以及大循环和微循环一致性的评估等，另外还要注意评估液体的反应性。对于液体反应性的监测，需要关注几个问题：①充分补液之后是否增加了心输出量；②补液后心输出量增加了，但是否同时增加了氧供；③在心输出量和供氧均增加的前提下，组织是否可以充分利用这些氧，即复苏的终极目标是优化氧气输送和组织灌注。另外，需要更多关注ARDS患者右心功能的评估，因为ARDS患者容易出现右心问题，对右心功能的判断有助于我们对液体反应性进行准确评估。右心功能评估有很多方法，其中最简单、易得且床旁即可操作的就是重症床旁超声心动图，它可以识别潜在的右心功能衰竭。若想获得更多关于右心和肺循环的数据，仍然建议行有创血流动力学监测，如肺动脉导管（PAC）、经肺热稀释（TPTD）、脉搏指示连续心排量监测（PICCO）等，我们可以用PICCO监测EVLW来评价输液的风险。对于需要补液的ARDS患者，最难确定的是器官灌注和肺水肿之间的平衡点，EVLW和肺血管通透性指数均可提示ARDS患者肺内积液风险，二者都是死亡率的独立预测因子。当严重低氧血症ARDS患者的EVLW和肺血管通透性指数非常高时，提示输液的风险可能会超过潜在的获益，此时尽管评估有液体反应性，也可以考虑给予血管加压支持，而非液体治疗。

那么为什么对于血流动力学稳定而进行限液的患者，死亡率未得到改善呢？这可能与ARDS有多种不同分型，且不同类型对于液体治疗的反应性不同有关。其中已被多项研究证实的炎症因子分型，就是将ARDS患者分为高炎症型和低炎症型^[9-11]。这些研究所用到的炎症因子类型大同小异，其中于2017年发表的与液体治疗相关联的一项在FACTT中登记的亚组分析试验结果显示，根据白介素-8、碳酸氢盐和肿瘤坏死因子受体1将ARDS分为高炎症型和低炎症型，对于高炎症型ARDS患者采用保守液体管理策略时，死亡率较低，而对于低炎症型ARDS患者采用保守液体管理策略时，死亡率反而增加^[12]。一项利用其他生物标志物（如BNP或是醛固酮水平）来分型的研究结果显示，保守液体治疗策略会增加低醛固酮水平ARDS患者的死亡率，而BNP水平并不能预测疾病预后^[13]。另一项来源于FATCC的研究还通过患者不同的种族进行ARDS分类，结论是保守的液体治疗策略会提高黑人ARDS患者的死亡率^[14]。

液体治疗中的液体成分问题

ARDS患者输入不同的液体成分会带来不同预后吗？迄今为止，学术界仍未对治疗ARDS时输注何种液体成分达成共识。ALBIOS研究纳入了1818例危重患者，并将其随机分为两组，使用两种不同的液体进行复苏：20%白蛋白+晶体或仅使用晶体，结果显示：两组患者28 d总死亡率并无统计学差异^[15]。目前尚无正在开展的专门针对ARDS补液成分的临床试验，但有基础研究表明，在急性肺损伤动物模型中输入高张白蛋白，有利于肺功能的改善^[16,17]。一项小样本的RCT研究评价了持续单独输注呋塞米和白蛋白联合呋塞米治疗ARDS的效果，结论是在血压维持、体重下降、氧合改善及呼吸机使用时间方面，白蛋白联合呋塞米组均优于单用呋塞米组^[18]。这篇研究的结论从侧面提示我们，ARDS患者应用白蛋白未出现临床结局恶化的影响。

对于ARDS的液体治疗，我们还应关注能够减少患者液体需求的相关手段，包括血流动力学导向的肺保护，即联合合理的机械通气来保护肺循环，同时可通过俯卧位通气缓解肺动脉高压，减轻液体向肺内的渗出。还可以通过合理使用血管活性药物减少液体依赖。通过合理镇痛、镇静、肌松、控制体温等减轻氧耗，为液体治疗留出更大空间。通过调控炎症反应而改善组织灌注等。

综上所述，ARDS的特征决定其治疗原则之一是限制性液体治疗；由于ARDS常伴有休克，应在恢复器官充分灌注的同时避免肺组织水肿，而右心导向的血流动力学监测则是必须关注的问题；另外，应加强对ARDS分型的重视和开展进一步的研究；液体成分方面，动物实验表明高张白蛋白可能有利于肺功能的保护；需注意联合其他手段来减少机体对液体的需求。

参考文献

[1] National Heart, Lung, and Blood Institute Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS) Clinical Trials Network, Wiedemann H P, Wheeler A P, et al. Comparison of two fluid-management strategies in acute lung injury[J]. N Engl J Med, 2006, 354(24):2564-2575.

[2] Silversides J A, Major E, Ferguson A J, et al Conservative fluid management or deresuscitation for patients with sepsis or acute respiratory distress syndrome following the resuscitation phase of critical illness: a systematic review and meta-analysis[J]. Intensive Care Med, 2017, 43(2):155-170.

[3] Murphy C V, Schramm G E, Doherty J A, et al. The importance of fluid management in acute lung injury secondary to septic shock[J]. Chest, 2009, 136(1):102-109.

[4] Chang D W, Huynh R, Sandoval E, et al. Volume of fluids administered during resuscitation for severe sepsis and septic shock and the development of the acute respiratory distress syndrome[J]. J Crit Care, 2014, 29(6):1011-1015.

[5] Marik P E, Linde-Zwirble W T, Bittner E A, et al. Fluid administration in severe sepsis and septic shock, patterns and outcomes: an analysis of a large national database[J]. Intensive Care Med, 2017, 43(5):625-632.

[6] Vignon P, Evrard B, Asfar P, et al. Fluid administration and monitoring in ARDS: which management?[J]. Intensive Care Med, 2020, ;46(12):2252-2264.

[7] Mitchell J P, Schuller D, Calandrino F S, et al. Improved outcome based on fluid management in critically ill patients requiring pulmonary artery catheterization[J]. Am Rev Respir Dis, 1992, 145:990-998.

[8] Stewart R M, Park P K, Hunt J P, et al. Less is more: improved outcomes in surgical patients with conservative fluid administration and central venous catheter monitoring[J]. J Am Coll Surg, 2009, 208:725-737.

[9] Reilly J P, Bellamy S, Shashaty M G, et al. Heterogeneous phenotypes of acute respiratory distress syndrome after major trauma[J]. Ann Am Thorac Soc, 2014, 11(5):728-736.

[10] Bos L D, Schouten L R, van Vught L A, et al. Identification and validation of distinct biological phenotypes in patients with acute respiratory distress syndrome by cluster analysis[J]. Thorax, 2017, 72(10):876-883.

[11] Calfee C S, Delucchi K, Parsons P E, et al. Subphenotypes in acute respiratory distress syndrome: latent class analysis of data from two randomised controlled trials[J]. Lancet Respir Med, 2014, 2(8):611-620.

[12] Famous K R, Delucchi K, Ware LB, et al. Acute Respiratory Distress Syndrome Subphenotypes Respond Differently to Randomized Fluid Management Strategy[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2017, 195(3):331-338.

[13] Semler M W, Marney A M, Rice T W, et al. B-Type Natriuretic Peptide, Aldosterone, and Fluid Management in ARDS[J]. Chest, 2016, 150(1):102-111.

[14] Jolley S E, Hough C L, Clermont G, et al. Relationship between Race and the Effect of Fluids on Long-term Mortality after Acute Respiratory Distress Syndrome. Secondary Analysis of the National Heart, Lung, and Blood Institute Fluid and Catheter Treatment Trial[J]. Ann Am Thorac Soc, 2017, 14(9):1443-1449.

[15] Caironi P, Tognoni G, Masson S, et al. Albumin replacement in patients with severe sepsis or septic shock[J]. N Engl J Med, 2014, 370(15):1412-1421.

[16] Chian C F, Tsao C M, Chen S J, et al. Hyperoncotic albumin attenuates lung and intestine injuries caused by peritonitis-induced sepsis in rats[J]. J Surg Res, 2013, 182(1):134-141.

[17] Powers K A, Kapus A, Khadaroo R G, et al. Twenty-five percent albumin prevents lung injury following shock/resuscitation[J]. Crit Care Med, 2003, 31(9):2355-2363.

[18] Martin G S, Mangialardi R J, Wheeler A P, et al. Albumin and furosemide therapy in hypoproteinemic patients with acute lung injury[J]. Crit Care Med, 2002, 30(10):2175-2182.

作者简介

李丹

吉林大学第一医院

呼吸与危重症医学科副主任，教授，博士研究生导师
主要研究领域：急性肺损伤的研究
主要社会兼职：中华医学会呼吸病学分会青年委员，中华医学会呼吸病学分会危重症学组委员，中国医师协会呼吸医师分会青年工作委员会委员，中国医师协会呼吸医师分会危重症医学工作委员会委员，中国医师协会康复医师分会呼吸康复委员会委员，中国康复医学会呼吸康复专业委员会委员，中国医药教育协会感染疾病专业委员会青年委员，吉林省肺康复联盟主席，吉林省医师协会呼吸医师分会危重症医学组组长。
主要学术成就：发表SCI论文15篇；主持国家自然科学基金1项，国家重点研发计划“重大慢性非传染性疾病防控研究重点专项”子课题1项，获得相关专利4项，以第二完成人获吉林省科技进步一等奖1项，2016年获“第三届于润江呼吸医师奖”，2018年获“优秀中青年呼吸医师奖”，2020年获“长春市抗疫先锋”称号。

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