三唑类抗真菌药物用于侵袭性丝状真菌感染时，治疗窗狭窄、个体药代动力学差异显著、药物相互作用多见，需通过治疗药物监测（TDM）实现个体化给药，不同药物的采样时机、目标谷浓度、临床监测关注点存在明确区分（表1）。
1. 伏立康唑临床典型病例解析
患者为67岁男性，体重80 kg，合并高血压、糖尿病，外出旅游后发热，外院胸部CT提示肺部感染，予莫西沙星治疗3天病情加重转入RICU；支气管镜检查，肺泡灌洗液（BALF）培养检出烟曲霉，BALF GM试验结果为7.12，BALF mNGS提示烟曲霉合并甲流感染。予玛巴罗莎韦联合伏立康唑0.2 g q12h静滴治疗，伏立康唑负荷剂量为0.4 g；第8剂前检测伏立康唑谷浓度1.82 μg/ml，处于有效浓度区间，但患者氧合状态差、C反应蛋白（CRP）下降不明显；上调维持剂量至0.3 g q12h静滴，复查伏立康唑谷浓度为2.62 μg/ml，患者氧合状态明显好转。该病例提示，仅达到最低有效谷浓度无法保证临床疗效，需结合感染严重程度、真菌MIC调整药物暴露量。
病例2：浓度达标但出现药物不良反应
患者为57岁男性，合并糖尿病、糖尿病肾病、高血压，慢性肾脏病（CKD）3期；因鼻塞流涕伴发热入院，确诊甲流，对症治疗后仍持续咳嗽咳痰、喘息，痰培养检出黄曲霉。口服伏立康唑，首剂负荷0.4g，维持剂量0.2g q12h；用药第2天出现幻视，第4天TDM检测谷浓度为3.6μg/ml，肝功能指标未见异常。患者幻视无缓解，但咳嗽咳痰缓解，复测伏立康唑谷浓度3.8μg/ml，更换为艾沙康唑治疗。该病例提示，部分患者在推荐安全浓度区间内仍可能发生药物不良反应。
2. 国内外指南伏立康唑目标谷浓度对比
不同国家指南对伏立康唑谷浓度界定存在差异（表2）。
3. 亚洲与非亚洲人群伏立康唑安全性分析
2022年Clin Ther杂志发表的一项纳入22项研究（亚洲地区11项、非亚洲地区11项）的荟萃分析探讨了伏立康唑谷浓度阈值（3、4、5、5.5和6μg/ml）与不良反应之间的关系。结果显示：在亚洲地区，所有浓度阈值水平均存在显著差异，当谷浓度4.0 μg/ml时，不良反应发生比值比（OR）最高；在非亚洲地区，仅在5.5 μg/ml这一阈值观察到不良反应风险显著升高。对于监测时机、监测目的、治疗浓度范围，亚洲人群和非亚洲人群的侧重点有所不同。
4.伏立康唑TDM预防药物不良反应（ADR）的最佳时间
2023年日本发表的一项单中心研究纳入289例患者用于安全性分析、186例患者用于药代动力学分析，分组对比推荐监测时间（给药第3～5天，RT组）与延迟监测时间（给药第6～14天，DT组）。结果显示第5天及之前测定的谷浓度（RT组：3.59±2.12 μg/ml）与第5天之后测定的谷浓度（DT组：4.77±3.88 μg/ml）差异具有统计学意义（P=0.023）；若以第6天作为分界点，则两组谷浓度无显著差异（3.91±2.60 μg/m vs 4.40±3.94 μg/ml，P=0.465），提示用药第5天后血药浓度趋近稳态。RT组和DT组的肝毒性率分别为21.5%和36.8%（P=0.004）；延迟TDM是肝毒性的独立危险因素。该研究认为：伏立康唑TDM需在给药第3～5天完成，早期依据浓度调整剂量可以显著降低肝损伤风险。
5. 本院伏立康唑TDM临床数据统计
2024年上半年伏立康唑用药患者共293例，完成TDM监测122例，送检率为41.64%，累计完成329次TDM。尽管院内长期开展相关宣教，但临床送检率仍偏低，存在大量未监测患者。2023年本院共有348例患者开展伏立康唑血药浓度检测，累计获得689份浓度检测样本。分层统计全部样本、住院患者样本、门诊患者样本的浓度分布可见，药物目标有效谷浓度区间设定为1～5.5μg/ml，全院全部检测样本中处于该区间的占比仅60.38%，剩余近40%样本的药物暴露水平偏离目标区间。其中门诊患者谷浓度低于1μg/ml的占比14.89%，该比例高于住院人群。监测次数分层统计数据显示，多次复测样本仍存在较高比例的浓度不达标情况：第二次检测样本处于有效区间的比例仅占54.78%，不达标样本占比接近50%；第三次检测样本达标比例为59.74%，不达标样本占比约40%。上述数据能够证实伏立康唑在不同个体体内的药代动力学特征存在明显差异，多数患者经单次监测、单次剂量调整后仍无法稳定维持有效血药浓度，需要多次动态采血复测并同步调整给药剂量。
1. 泊沙康唑典型临床病例
病例1：预防用药浓度不足引发突破性真菌感染
患者为35岁女性，确诊急性髓系白血病6个月，规律化疗。2个月后病情进展累及中枢神经系统，联合鞘内化疗，现予VAM方案化疗；化疗期间粒细胞缺乏、持续高热，先后使用头孢哌酮舒巴坦、万古霉素、亚胺培南西司他丁、替加环素等广谱抗菌药物，同步予泊沙康唑预防。血培养检出链球菌，检测泊沙康唑谷浓度0.52 μg/ml，患者体温无明显下降，后续血NGS检出茄病镰刀菌复合群、脆弱拟杆菌，发生突破性真菌感染。
病例2：高浓度诱发低钾血症及血压高
患者为73岁女性，1个月前外院确诊肺烟曲霉感染，2月12日起口服泊沙康唑缓释片治疗；3月12日因乏力进行性加重、呼吸费力收入呼吸科；3月14日临床会诊排查低钾血症，复测泊沙康唑谷浓度3.88 μg/ml（超过阈值，会导致低钾血症、血压升高）；患者既往血压正常，治疗期间新发高血压，同步合并低钾，符合泊沙康唑不良反应。
2. 泊沙康唑延释片血药浓度影响因素
尽管延释片（delayed-release tablet, DRT）可以改善生物利用度，但其在不同患者中的血药浓度仍存在较大变异。2024年Ther Drug Monit杂志发表了一项研究，基于28例患者、130个血药浓度数据构建群体药代动力学（PPK）模型，通过PPK方法评估泊沙康唑血药浓度影响因素、达标概率（PTA）及药物暴露与肝毒性的关联，证实三项指标可以显著影响药物表观清除率CL/F：①体重：药物清除率与体重有一定的关联性（如下计算公式）；②血清总蛋白：总蛋白水平下降会降低药物清除，总蛋白由6.6 g/dl降至4.4 g/dl时，PTA显著下降；③腹泻：发生腹泻的患者，泊沙康唑血药浓度明显降低，导致PTA下降多达26%。研究同步证实，泊沙康唑血药浓度与肝毒性无统计学相关性（P=0.188）。
3. 泊沙康唑浓度与ADR相关性
2023年Clinical Transplantation杂志发表的一项研究纳入109例泊沙康唑治疗的肺移植患者、932份谷浓度样本，其中73.4%的受试者出现1级肝毒性（67.5%）；泊沙康唑中位谷浓度为1.7 μg/ml；泊沙康唑谷浓度与天门冬氨酸氨基转移酶（r=0.03）、丙氨酸氨基转移酶（r=0.04）、碱性磷酸酶（r=0.04）、总胆红素（r=0.02）、QTc间期（r=0.03）均无相关性。泊沙康唑若出现肝毒性或QT间期延长，可能无法通过下调其剂量来改善，需停药。
2019年Clinical Infectious Diseases杂志发表的一项单中心回顾性观察性研究纳入69例泊沙康唑治疗患者，其中16例（23.2%）符合假性醛固酮增多症（PIPH）诊断标准；PIPH患者血清泊沙康唑中位水平显著高于无PIPH患者（3.0 μg/ml vs 1.2 μg/ml，P＜0.0001）；泊沙康唑浓度与收缩压变化呈正相关（r=0.37，P=0.01），与血钾变化呈负相关（r=-0.39，P=0.006），与血清11-脱氧皮质醇水平正相关（r=0.69，P＜0.0001）；谷浓度＞4.0 μg/ml时，PIPH发生率接近100%。该研究结论：泊沙康唑与继发性高血压和低钾血症相关，与PIPH一致，这ADR与较高的泊沙康唑浓度、老年和基线高血压相关。
4. 泊沙康唑血药浓度目标值的推荐
（1）目标谷浓度标准：预防用药≥0.5～0.7 mg/L，治疗用药≥1～1.5 mg/L；安全暴露上限＞3～3.75 mg/L；药效学目标fAUC0-24h/MIC＞25～50。
（2）与药物起始或稳态浓度有关的样品时间：给予负荷剂量5天后、无负荷剂量7天后采血。
（3）TDM适应证：混悬液速释剂型所有患者均需监测，预防或治疗；缓释片剂、缓释混悬液或静脉制剂，治疗阶段推荐常规TDM，预防阶段建议开展TDM。
（4）剂量调整规则：缓释片单次剂量增量100 mg，最大维持剂量300 mg bid；混悬液与缓释片剂生物利用度差异大，不同制剂剂量不可等效互换。
5. 本院历年泊沙康唑浓度监测数据
2021—2024年本院泊沙康唑TDM监测数据可直观反映剂型普及带来的血药浓度变化。2021年院内临床主要使用泊沙康唑普通混悬液，缓释片剂的应用占比极低；自2022年起泊沙康唑缓释片剂在本院投入临床使用。对比历年样本分布，缓释片给药后患者体内药物暴露水平整体高于混悬液，但即使选用生物利用度更优的缓释片，仍存在部分患者血药浓度未达标的情况。由此可见，临床使用缓释片剂时同样需要开展TDM监测。
血液系统肿瘤患者开展真菌预防阶段更需重视浓度检测，预防用药需要维持足够的药物暴露水平才能实现阻断侵袭性真菌病的效果，若未监测血药浓度，发生突破性真菌感染后难以快速明确诱因。血液科患者出现突破性真菌感染存在多种诱发因素，其中药物暴露不足相关的感染风险可通过规范TDM加以规避，缓释片剂给药人群不可省略血药浓度监测流程。
1. 艾沙康唑典型临床病例
病例1：重度肝衰竭患者艾沙康唑浓度动态变化
患者为49岁男性，合并甲亢、强直性脊柱炎，长期口服甲巯咪唑、柳氮磺胺嘧啶；因急性戊型病毒性肝炎诱发急性肝衰竭入院，经支持治疗、人工肝治疗后，末次人工肝治疗时间为12月13日；12月15日总胆红素546 μmol/L，12月16日胸部CT提示肺部感染，BALF GM试验阳性，痰培养检出烟曲霉；当日予标准剂量艾沙康唑静脉给药联合卡泊芬净（首剂50 mg，维持剂量35 mg/d），12月20日患者体温恢复正常。治疗期间药物谷浓度随肝脏清除功能恢复先下降，后随疗程延长持续蓄积：12月20日7.1 μg/ml、12月21日6.5 μg/ml、12月23日5.4 μg/ml、12月30日10.8 μg/ml、次年1月2日11.7 μg/ml；全程未调整给药剂量，持续治疗3个月，未出现明显肝损伤，肝功能逐步恢复。
病例2：伏立康唑治疗失败后换用艾沙康唑
患者为74岁男性，体重52.5 kg，BMI 18.4 kg/m2，食管恶性肿瘤术后放化疗病史，末次化疗距今10年；1个月前出现咳嗽咳痰伴发热，外院予阿莫西林克拉维酸、哌拉西林他唑巴坦联合莫西沙星抗感染治疗无好转，转入我院，诊断侵袭性肺曲霉病，BALF及痰培养均检出烟曲霉，BALF GM试验0.6，胸部CT提示右肺感染伴空洞形成。初始予伏立康唑0.2 g q12h静滴，第4天测伏立康唑谷浓度为5.4 μg/ml，但患者持续低热、呼吸道症状无改善，痰培养仍提示烟曲霉，右肺病灶进展。更换为艾沙康唑治疗，给药第4天复测谷浓度为12.5 μg/ml，未出现任何药物不良反应，当日体温恢复正常，咳嗽咳痰症状缓解，第7天出院。
2. 艾沙康唑是否需要TDM
艾沙康唑上市初期，主流观点认为该药物无需开展常规TDM。真实世界临床应用中90%用药患者血药浓度超过1 μg/ml，Ⅲ期随机对照临床试验数据显示97%受试者血浆药物浓度分布于1～7 mg/L区间。基于国际指南推荐及药代动力学特征，我国《艾沙康唑临床应用专家共识（2023版）》给出不推荐常规开展艾沙康唑TDM的建议，仅在特殊临床场景下可进行监测，1～7 mg/L为临床研究中多数受试者的谷浓度分布区间。该区间仅为临床试验观测到的浓度范围，仅能反映此区间内多数受试者可获得理想杀菌效果且耐受良好，不能直接定义为药物有效治疗浓度标准。
国内学者完成的一项临床研究纳入14例重症感染受试者，采用HPLC-MC法检测血浆艾沙康唑浓度，全部受试者血药浓度均超出1～2 μg/ml的经验疗效参考水平，整体平均血药浓度4.40±2.48 μg/ml；7例（50%）受试者血药浓度超过4 μg/ml，其中1例低体重患者谷浓度最高达10.59 μg/ml，全部入组受试者全程未观察到药物相关不良反应。该组数据也反映出国内人群艾沙康唑用药后的药物暴露水平整体偏高。
3. 艾沙康唑浓度与安全性的关联研究
2019年发表的一项研究纳入19例患者、264次血药浓度检测，治疗前30天所有患者谷浓度中位数为3.69 mg/L（0.64～8.13 mg/L）；治疗周期内药物谷浓度每日线性升高0.032 mg/L（0.023～0.041 mg/L）；治疗时长与艾沙康唑浓度、血清GGT升高存在相关性；基于时间依赖性、固定时间ROC曲线分析，5.13 mg/L为药物毒性预警阈值，谷浓度超过该数值，胃肠道反应、转氨酶升高风险上升。该研究认为，艾沙康唑有效且耐受性良好，主要是胃肠道反应，与长期给药和高浓度有关。
2023年发表的一项基于生理学的药物动力学分析表明，轻度和中度肝功能不全患者，艾沙康唑清除率下降；重度肝功能不全患者的药物清除率降低约60%。故建议重度肝功能不全患者剂量减半。种族模型对比显示，中国人群艾沙康唑药物清除率仅为高加索人群的0.67，同等给药剂量下亚裔人群血药浓度显著更高。
新加坡一项前瞻性观察性研究纳入20例亚裔患者，分别于给药第3、7、14、42天及疗程结束时测定艾沙康唑浓度，共有58个血标本。结果显示：随着治疗时间的延长，艾沙康唑倾向于蓄积并有潜在的毒性。因此，亚洲患者TDM可能有临床益处，特别是长期治疗患者，可以及时识别药物过量风险。
2025年J Antimicrob Chemother杂志发表的一项回顾性研究纳入95例门诊成年患者、219份血药浓度样本，分析了接受艾沙康唑治疗的成年门诊患者及其不良事件发生情况。结果发现，37例（38.9%）患者出现药物不良反应，最常见为转氨酶升高（29.7%）、腹泻（24.3%）、恶心（18.9%）；根据Youden指数分析，血清浓度为5 .86 µg/ml时，对毒性风险的预测具有最佳平衡点（灵敏度41.0%，特异度87.1%）；24例因不良反应下调剂量的患者，全部症状得到缓解。
4. 本院2023—2025年艾沙康唑TDM数据
全院2023年下半年至2025年4月累计获得141例次艾沙康唑浓度样本，统计显示：谷浓度＜1 μg/ml的样本占比3.55%，其中一例次第二次送检＞1 μg/ml，药物暴露不足情况少见；谷浓度1～5.15 μg/ml占比38.3%，处于常规达标区间；谷浓度＞5.15 μg/ml占比57.45%。
本院46例完整随访患者平均谷浓度为6.46±2.78 μg/ml，仅1例患者出现一过性ALT升高，ALT升至基础值3倍（82 U/L），对应谷浓度为9.49 μg/mL，未下调给药剂量后肝酶自行恢复；其余高浓度样本均未出现肝损伤、QT间期延长等不良反应。
本院临床数据与国外研究毒性阈值存在偏差，亚裔人群药物安全耐受上限更高，需积累本土大样本临床数据进一步完善此浓度阈值标准。
5. 特定情况下艾沙康唑TDM推荐
（1）TDM适用人群：接受替代给药方法（例如，打开胶囊通过鼻饲喂养管）、药物相互作用、危重症、极端体重、难治性/耐药性感染、儿科或其他预计会改变药代动力学的因素的患者。
（2）与药物起始或稳态浓度有关的样品时间：给药间隔中的任何一个点，然而在临床实践中谷浓度是最常见的。给予负荷剂量后5～7天，无负荷剂量给药10～14天采血。
（3）目标值浓度及毒性上限：无统一公认疗效目标浓度，也未常规用于预防。部分专家建议治疗谷浓度≥1～2 mg/L。谷浓度的毒性上限为＞4.6～5.1 mg/L。
（4）PK/PD：线性PK，生物利用度高，不同制剂之间剂量等效。PD目标为fAUC0-24h/MIC>25-50。
（5）剂量调整建议：静脉、口服186 mg增量；报道剂量高达372 mg bid或744 mg/d。TDM手段无法解决所有临床用药问题，但筛选适配人群、把控适宜采血时机开展监测，能够为个体化给药方案制定提供参考。伏立康唑、泊沙康唑、艾沙康唑这三类药物的血药浓度监测推荐强度存在明显区分，伏立康唑与泊沙康唑无论用于感染预防还是治疗阶段，均给出强监测建议；艾沙康唑无需对全部用药人群开展监测，仅针对特定人群安排采血检测。对目标人群开展规范浓度监测，能够有效降低药物不良反应发生概率，若采血时机选择不当，监测结果难以发挥临床指导价值。其中艾沙康唑需监测的人群包含重度肝功能损伤、长期持续给药的患者，伏立康唑与泊沙康唑则覆盖全部预防及治疗给药人群，均需常规完成TDM。参考文献
[1]Boyer J, Hoenigl M, Kriegl L. Therapeutic drug monitoring of antifungal therapies: do we really need it and what are the best practices?[J]. Expert Rev Clin Pharmacol, 2024, 17(4):309-321.
[2]Hamada Y, Tokimatsu I, Mikamo H, et al. Practice guidelines for therapeutic drug monitoring of voriconazole: a consensus review of the Japanese Society of Chemotherapy and the Japanese Society of Therapeutic Drug Monitoring[J]. J Infect Chemother, 2013, 19(3):381-392.
[3]Ashbee HR, Barnes RA, Johnson EM, et al. Therapeutic drug monitoring (TDM) of antifungal agents: guidelines from the British Society for Medical Mycology[J]. J Antimicrob Chemother, 2014, 69(5):1162-1176.
[4]Chen K, Zhang X, Ke X, et al. Individualized Medication of Voriconazole: A Practice Guideline of the Division of Therapeutic Drug Monitoring, Chinese Pharmacological Society[J]. Ther Drug Monit, 2018, 40(6):663-674.
[5]McCreary EK, Davis MR, Narayanan N, et al. Utility of triazole antifungal therapeutic drug monitoring: Insights from the Society of Infectious Diseases Pharmacists: Endorsed by the Mycoses Study Group Education and Research Consortium[J]. Pharmacotherapy, 2023, 43(10):1043-1050.
[6]Takesue Y, Hanai Y, Oda K, et al. Clinical Practice Guideline for the Therapeutic Drug Monitoring of Voriconazole in Non-Asian and Asian Adult Patients: Consensus Review by the Japanese Society of Chemotherapy and the Japanese Society of Therapeutic Drug Monitoring[J]. Clin Ther, 2022, 44(12):1604-1623.
[7]Hanai Y, Ueda T, Hamada Y, et al. Optimal timing for therapeutic drug monitoring of voriconazole to prevent adverse effects in Japanese patients[J]. Mycoses, 2023, 66(12):1035-1044.
[8]Yamada T, Belabbas T, Suetsugu K, et al. Factors Influencing Serum Posaconazole Concentrations in Patients With Hematologic Malignancies Receiving Delayed-Release Tablets[J]. Ther Drug Monit, 2024, 46(5):603-610.
[9]Sabatino DC, Lange NW, Salerno DM, et al. Elevated posaconazole trough concentrations are not associated with increased risk for posaconazole toxicity in lung transplant recipients[J]. Clin Transplant, 2023, 37(1):e14826.
[10]Nguyen MH, Davis MR, Wittenberg R, et al. Posaconazole Serum Drug Levels Associated With Pseudohyperaldosteronism[J]. Clin Infect Dis, 2020, 70(12):2593-2598.
[11]McCreary EK, Davis MR, Narayanan N, et al. Utility of triazole antifungal therapeutic drug monitoring: Insights from the Society of Infectious Diseases Pharmacists: Endorsed by the Mycoses Study Group Education and Research Consortium[J]. Pharmacotherapy, 2023, 43(10):1043-1050.
[12]Andes D, Kovanda L, Desai A, et al. Isavuconazole Concentration in Real-World Practice: Consistency with Results from Clinical Trials[J]. Antimicrob Agents Chemother, 2018, ;62(7):e00585-18.
[13]中华医学会血液学分会抗感染学组. 艾沙康唑临床应用专家共识(2023版)[J]. 临床血液学杂志, 2023, 36(5):295-302.
[14]刘潇阳,李博, 陈文倩, 等. 用UPLC-MS/MS法测定重症感染患者血浆中艾沙康唑浓度[J]. 中国临床药理学杂志, 2024(10):1512-1516.
[15]Furfaro E, Signori A, Di Grazia C, et al. Serial monitoring of isavuconazole blood levels during prolonged antifungal therapy[J]. J Antimicrob Chemother, 2019, 74(8):2341-2346.
[16]Huang H, Xie H, Chaphekar N, et al. A physiologically based pharmacokinetic analysis to predict the pharmacokinetics of intravenous isavuconazole in patients with or without hepatic impairment[J]. Antimicrob Agents Chemother, 2023, 65(5):e02032-20.
[17]Huang E, Wittenberg R, Dray JV, et al. Isavuconazole therapeutic drug monitoring and association with adverse events[J]. J Antimicrob Chemother, 2025, 80(6):1702-1706.
[18]McCreary EK, Davis MR, Narayanan N, et al. Utility of triazole antifungal therapeutic drug monitoring: Insights from the Society of Infectious Diseases Pharmacists: Endorsed by the Mycoses Study Group Education and Research Consortium[J]. Pharmacotherapy, 2023, 43(10):1043-1050.
张春红
温州医科大学附属第一医院药学部，副主任药师，卫健委临床药师培训基地带教老师，负责抗感染专业的带教，中国医药教育协会临床微生物专业委员会委员，浙江省药学会微生物耐药与控制专委会委员，浙江省药学会临床药学专委会委员，温州市医学会细菌感染与耐药防治分会委员，温州市药学会感染药学专委会主委；主要研究方向：主要从事相关感染物选择及剂量调整，抗菌药物TDM的解读。本文仅用于学术领域的理论探讨与专业交流，不涉及任何商业推广、产品宣传等非学术用途，亦不作为临床诊疗活动中最终决策的依据。临床实践需根据患者的具体情况选择适宜的处理措施
收藏
后可发表评论
公众号
客服微信
